患儿男，6岁7个月，以"身高增长加速2年，痤疮增多6个月"为主诉于2019年9月17日于北京协和医院就诊。患者系第2胎第1产，孕35周剖宫产，出生身长52 cm，体重3.5 kg。出生时阴茎偏大。4岁时出现阴茎增大和勃起，伴身高增长加速，近2年身高增加20 cm。平时易感冒和乏力，食欲好，夜尿1次/夜；学习成绩优秀，体育成绩可；父母体健，非近亲结婚；父亲身高166 cm，母亲身高161 cm，父母青春发育年龄正常。

入院查体：身高138.5 cm[同龄同性别儿童+3.6标准差（SD）]，体重29 kg（同龄同性别+1.9SD），体质指数15.1 kg/m²，血压105/54 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），可见面部痤疮，肤色黑，以关节伸侧、掌纹及乳晕为著，指趾甲和牙龈可见轻度色素沉着。双乳Ⅰ期。心率84次/min，律齐。阴茎长度8 cm，双侧睾丸3 ml，阴毛P3。

实验室检查结果：血尿常规和肝肾功能正常。黄体生成素（LH）0.5 U/L（成年男性正常参考值：1.2~8.6 U/L）、卵泡刺激素（FSH）0.9 U/L（参考值：1.3~19.3 U/L）、雌二醇84 pmol/L（参考值：<172 pmol/L）、孕酮61 nmol/L（参考值：0.32~2.54 nmol/L）、睾酮11.3 nmol/L（参考值：6.1~27.1 nmol/L）、17α羟孕酮（17-OHP）145 nmol/L（参考值：<2.4~8.7 nmol/L）。曲普瑞林兴奋试验：肌注100 μg曲普瑞林60 min后，LH 3.4 U/L，FSH 4.1 U/L。甲状腺激素正常。血皮质醇（8∶00）179.4 nmol/L（参考值：110.4~615.5 nmol/L），促肾上腺皮质激素（ACTH）（8∶00）21.6 pmol/L（参考值：4.6~10.1 pmol/L）。胰岛素样生长因子1（IGF-1）250 μg/L（同年龄正常值：52~297 μg/L）。血钾4.3 mmol/L，血糖5.3 mmol/L，血钠139 mmol/L。甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）和β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）均正常。骨龄13岁。

诊治经过：患者以肤色偏黑、身高突增、睾丸体积不大为主要临床表现，辅助检查提示睾酮和17-OHP水平明显升高，骨龄明显提前。基因检测提示患者者存在CYP21A2基因复合杂合突变：（1）c.955C>T，Q319X，第955位点咆嘧啶突变为胸腺嘧啶，导致319位点上的谷氨酰胺变成中止密码子，此基因突变来源于父亲（图1A）；（2）c.1069C>T，R357W，第1069位点咆嘧啶突变为胸腺嘧啶，导致357位点精氨酸变成色氨酸，此基因突变来源于母亲（图1B）。

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图1

患者CYP21A2基因复合杂合突变　A：患者基因突变c.955C>T（↑），Q319X，经过与父亲基因比较，此突变来源于父亲；B：患者基因突变c.1069C>T（↑），R357W，经过与母亲基因比较，此突变来源于母亲

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患者CYP21A2基因复合杂合突变　A：患者基因突变c.955C>T（↑），Q319X，经过与父亲基因比较，此突变来源于父亲；B：患者基因突变c.1069C>T（↑），R357W，经过与母亲基因比较，此突变来源于母亲

综合以上证据，诊断"先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH），21羟化酶缺陷症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD），外周性性早熟"明确。开始氢化可的松7 mg/次，3次/d治疗。3个月后随访：患者身高增加1 cm，体重无明显变化。双侧睾丸平均体积从3 ml增加至8 ml。复查激素水平：LH 2.7 U/L、FSH 4.1 U/L、雌二醇132 pmol/L、孕酮49 nmol/L、睾酮8.5 nmol/L。调整治疗方案：（1）增加氢化可的松到10 mg/次，3次/d，进一步抑制肾上腺来源的睾酮，治疗3个月。（2）因LH和FSH水平升高，睾丸体积明显增大，提示性腺轴启动，外周性性早熟继发中枢性性早熟。因此加用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）抑制促性腺激素水平。皮下注射亮丙瑞林微球制剂3.75 mg，1次/月。（3）患者骨龄明显提前，严重影响终身高，因此增加生长激素治疗：皮下注射人重组生长激素5 U（0.15~0.20 U/kg），1次/晚，根据治疗过程中IGF-1水平调整，使其达到相应骨龄的+1SD水平。

本例6岁男童，诊断CAH、21-OHD明确，主要证据有：（1）性早熟表现：生长速度加快，阴茎增大，阴毛生长；（2）睾酮升高，但LH和FSH不高，提示外周性性早熟；（3）性激素合成过程中的中间产物堆积：孕酮和17-OHP水平明显升高；（4）基因检测确认CYP21A2基因存在复合杂合突变，突变来源于父母。本例的治疗难点在于：（1）根据简单的化验结果，尤其是孕酮的水平，确定疾病诊断。（2）疾病治疗过程中，如何及时鉴定真性性早熟的出现，并相应调整治疗措施。`

CAH是一组常染色体隐性遗传性疾病，因类固醇激素合成过程中某个酶的功能缺陷，导致肾上腺皮质类固醇激素合成不足。酶的功能缺陷，会导致前体物质（底物）堆积增多，对应的产物合成减少，使底物/产物的比值异常升高^[1,2]。21-OHD是CAH最常见的类型^[1]，为21羟化酶功能障碍所致，导致肾上腺皮质激素合成减少，以孕酮和17-OHP为主的前体产物堆积，导致雄激素过多和性分化异常。女性表现为男性化、乳房不发育、原发闭经^[3]；男性表现为幼年身高增长快、骨龄提前、性早熟^[4]，最终身材矮小。超过95%的21-OHD患者可检测到CYP21A2基因突变^[5]。根据疾病严重程度，21-OHD可分为失盐型、单纯男性化型和非经典型^[2]。

虽然血清17-OHP升高是诊断21-OHD的重要标准，但此激素的检测比较困难。许多基层医院不进行该项检测，有些医院则因检测时间过长而给外地患者带来较大不便。因此，本文拟通过这例21-OHD患者的诊治过程，探讨孕酮用于筛查21-OHD的可能性。

21羟化酶的主要作用是将17-OHP催化为11去氧皮质醇，将孕酮催化为去氧皮质酮。因此，当21羟化酶缺陷时，前体物质堆积，导致孕酮和17-OHP升高。血清17-OHP>20 ng/ml（60 nmol/L）提示21-OHD的诊断。17-OHP>100 ng/ml（300 nmol/L），可诊断经典型21-OHD^[6]。17-OHP>35 ng/ml（105 nmoL/L），可诊断为非经典型21-OHD^[4]。2015年北京协和医院内分泌科的一项研究，纳入21-OHD患者193例，对照组253例，结果显示，病例组的17-OHP和孕酮水平明显高于对照组^[2]。0~9岁、10~16岁和≥17岁女性21-OHD患者孕酮中位数分别为非CAH对照组的21、10和15倍，而17-OHP的中位数分别为非CAH对照组的155、67和77倍；0~10岁、11~18岁和≥19岁男性21-OHD患者的孕酮中位数分别为非CAH对照组的17、12和16倍，17-OHP中位数分别为非CAH对照组的177、99和64倍^[2]。由此可见，在21-OHD患者17-OHP升高的同时，孕酮水平也明显升高，二者存在较好的正相关性。以孕酮作为生化指标来诊断21-OHD时，ROC曲线分析提示，不同年龄女性和男性21-OHD患者的曲线下面积为0.930~1.000（均P<0.001）^[2]，说明孕酮对于不同性别和年龄的患者均有诊断意义。孕酮可作为21-OHD诊断的重要指标，尤其对于不能检测17-OHP的基层医院，通过检测孕酮水平，能初步筛查和判断患儿是否存在21-OHD。虽然孕酮对于筛查21-OHD有较大临床意义，但较17-OHP仍存在一定局限性。首先，17-OHP对鉴别不同类型的CAH有一定指导意义。21-OHD和11β-羟化酶缺陷症中，17-OHP水平升高。17α羟化酶缺陷症患者17-OHP水平降低。其次，21-OHD患者17-OHP升高的程度，远高于孕酮升高的程度^[2]。因此，依据17-OHP升高来筛选21-OHD患者，敏感性更高^[7]。最后，在有排卵的女性患者中，孕酮水平升高程度还受女性月经周期的影响。

从治疗角度看，2岁前治疗的21-OHD患儿，多数可达到正常身高。在2岁后开始治疗的患儿，虽然肾上腺来源的雄激素可被抑制，但终身高受到影响^[8]。11岁后的患儿，骨骺多数已闭合。在糖皮质激素治疗过程中，促性腺激素水平会逐渐升高，继发出现真性性早熟。例如本例患者，在糖皮质激素应用3~6个月后就出现LH水平升高，提示性腺轴功能启动。及时认识到性早熟性质的转变，并加用GnRHa治疗，有助于降低LH依赖性的性激素产生，从而推迟骨骺的关闭，改善患者的终身高^[9]。

外周性性早熟，来源于肾上腺的性激素可使骨龄快速进展到11~12岁。糖皮质激素治疗，可抑制肾上腺来源的性激素。约半年后，可出现继发性中枢性性早熟。女孩表现为乳房发育和月经来潮，男孩表现为双侧睾丸明显对称增大^[9]。目前，外周性性早熟诱发中枢性性早熟的机制尚不明确，可能与雄激素对GnRH神经元的重塑及功能同步化有关^[10]。

综上所述，对怀疑21-OHD所致的周围性性早熟患儿，测定孕酮水平对诊断21-OHD具有较大临床价值，简便可行。在治疗21-OHD的过程中，应密切监测LH水平变化，及时应对继发性的真性性早熟。