探讨心肺耦合（CPC）分析技术在慢性失眠（CI）和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）中的诊断价值。
连续收集2018年7月至2019年12月于安徽医科大学附属巢湖医院睡眠障碍科就诊患者221例，夜间同步行多导睡眠图（PSG）和CPC监测。根据临床症状和PSG结果，CI及OSA患者168例（男88例，女80例），其中单纯CI（CI组）93例，单纯OSA（OSA组）36例，CI和OSA共病（COI组）39例。分析CPC和PSG测定的各项睡眠指标的一致性和两者对OSA诊断的一致性。
（1）在CI组或所有患者，CPC测定的TST、SE和REM睡眠时间显著高于PSG测定值，WASO显著低于PSG测定值（具体中位数对比是：CI组420.0 min比395.5 min、93.7%比81.8%、90.0 min比37.5 min、18.0 min比63.0 min；所有患者414.0 min比392.5 min、91.9%比81.9%、72.0 min比34.8 min、24.0 min比58.4 min；均P≤0.001）；但在OSA组，CPC与PSG测定的TST、SE、WASO、REM睡眠时间和NREM睡眠时间无显著差异（均P>0.05）。（2）按OSA标准，CPC与PSG诊断的一致性不佳（κ=0.255）。仅当AHI≥ 20次/h时CPC对OSA筛查有一定价值（κ=0.580，敏感度0.85，特异度0.82，阳性预测值0.59，阴性预测值0.95，阳性似然比4.72）。
CPC存在高估CI患者睡眠质量的可能，其与PSG诊断OSA的性能相比，一致性欠佳。
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慢性失眠（chronic insomnia，CI）和阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是最为常见的睡眠障碍，常导致困倦/嗜睡、疲劳、躯体不适、认知损害等，严重影响患者的社会功能。多导睡眠图（polysomnogram，PSG）检测是睡眠障碍诊断的核心技术，但因其成本高、操作复杂，导联线较多，检测过程中患者依从性较差，且预约等候时间可能长，故临床上需要更加简单、便携的仪器来记录睡眠状况。
心肺耦合（cardiopulmonary coupling，CPC）分析技术是近年来发展的睡眠监测和评估新方法[1]。该方法主要运用傅里叶变换算法，分析心率和呼吸信号之间的耦合强度，达到定量评价睡眠质量、筛查睡眠呼吸事件的目的。由于对睡眠干扰小、操作简单、患者易接受，CPC技术似乎能满足大规模筛查和动态检测需求[2]。然而，CPC技术对CI和OSA患者在临床上的诊断价值并非明确，仅少量研究评估了CPC技术对OSA的诊断价值[3,4,5,6]，且未比较CPC与PSG之间睡眠参数的一致性。本试验旨在比较CPC分析技术与PSG检测睡眠中心两个最常见样本（CI、OSA）人群的睡眠质量参数和睡眠呼吸参数的一致性，为睡眠医学临床诊断技术的恰当选择提供依据。
连续收集2018年7月至2019年12月安徽医科大学附属巢湖医院睡眠障碍科住院睡眠障碍（以失眠、打鼾、主观夜间呼吸紊乱或观察到的呼吸暂停，伴或不伴有白昼犯困为主要症状）患者。受试者同步行PSG和CPC监测。入组标准：CI者满足ICSD-3诊断标准[7]，且行PSG检测排除OSA外的其他睡眠相关疾病（如中枢性和混合性睡眠呼吸暂停、睡眠相关运动障碍、异态睡眠、昼夜节律性睡眠-觉醒障碍）者。OSA者满足美国睡眠医学学会（AASM）诊断标准[7,8]，其中5≤睡眠呼吸暂停指数（AHI）<15次/h为轻度，15≤AHI<30次/h为中度，AHI≥30次/h为重度。排除标准：存在严重的心律失常或其他心脏疾病（如感染性心内膜炎、心脏衰竭、起搏器植入术后等）；慢性阻塞性肺病或严重的肺部疾病；上呼吸道感染未得到控制或患有支气管哮喘、鼻炎病史；PSG显示总睡眠时间<4 h；心电图和脑电信号质量差；正在/已行持续性气道正压通气治疗、口腔矫治器或手术治疗。
本研究通过安徽医科大学附属巢湖医院医学伦理委员会批准[201807-Kyxm-01]，所有受试者均签署知情同意书。
所有受试者从21∶00~22∶00时开始记录，到次日6∶00~7∶00时结束。其中PSG由康迪Grael v2型（澳大利亚）睡眠监测仪完成。监测的指标有脑电图、眼电图、肌电图、鼻导管（鼻气流压力传感）、口鼻热敏元件、指套式血氧饱和度、Ⅱ导心电图、胸腹运动、体位，另外还有视频监控。次日数据采集后由受过专业培训的PSG技师严格参照AASM 2.3版本进行人工分析并生成各项睡眠指标，包括总睡眠时间（TST）、睡眠效率（SE）、睡眠潜伏期、睡后觉醒时间（WASO）、非快速眼球运动（NREM）睡眠1~3期时间（N1、N2、N3）、快速眼球运动（REM）睡眠时间、AHI、血氧饱和度、腿动指数、心率等。
CPC由南京丰生永康软件科技有限责任公司AECG-600D型仪完成（固定于受试者左胸心脏位置，与PSG同步进行检测）。根据心率和呼吸耦合的次数和频率，由计算机自动分析生成CPC睡眠频谱，包括为高频耦合（HFC，0.1~0.4 Hz）、低频耦合（LFC，0.01~0.1 Hz）、增强的低频耦合（e-LFC，LFC亚部分）和极低频耦合（VLFC，0~0.01 Hz）。作为基于脑电的PSG睡眠分期技术的延伸，CPC主要是基于自主神经和呼吸相互作用来描述睡眠的特征，遵循睡眠中的循环交替模式（cyclic alternating pattern，CAP）。CPC睡眠频谱中HFC与非循环交替模式（non-CAP）脑电相关，此时迷走神经张力增强，心率相对稳定、呼吸稳定、血压下降，又称稳定睡眠/深睡，主要发生在部分N2阶段和所有N3 NREM睡眠期间；而LFC与CAP脑电相关，此时交感神经张力增强，呼吸相对不稳定、心率波动、血压升高，又称不稳定睡眠/浅睡。e-LFC主要反映呼吸暂停/低通气，而正常的REM睡眠和觉醒则表现出VLFC特征[1,2,6,9]。CPC通过电脑软件自动分析对应的频谱及其持续时间，可生成睡眠参数/图谱和AHI值，其中睡眠参数包括TST、SE、初入熟睡时间、觉醒时间、浅睡（不稳定睡眠）时间、熟睡（稳定睡眠）时间、REM睡眠时间和AHI。
应用SPSS 16.0统计学软件。正态分布的计量资料用
±s表示，非正态分布资料用M（Q1，Q3）表示。PSG和CPC两组的资料符合正态分布的采用配对样本t检验，非正态分布采用非参数检验分析。运用加权Kappa（κ）系数比较CPC和PSG对OSA诊断的一致性[10]，分别计算CPC对OSA诊断的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和阳性似然比（以PSG为标准）。P<0.05视为差异有统计学意义。
168例患者中男88例，女80例；年龄（50±12）（18~75）岁，体质指数（BMI）为（24±3）kg/m2。根据临床症状和PSG监测结果得到：慢性失眠（CI组）93例，单纯OSA（OSA组）36例，CI和OSA共病（COI组）39例，见图1。三组患者的一般资料比较差异无统计学意义（表1）。
三组患者的一般资料
三组患者的一般资料
| 指标 | CI组 | OSA组 | COI组 |
|---|---|---|---|
| 例数（男/女） | 30/63 | 33/3 | 25/14 |
年龄（岁， ± s） | 51±12 | 44±12 | 52±13 |
BMI（kg/m2， ± s） | 22.1±2.9 | 25.9±2.0 | 25.7±3.4 |
| AHI［次/h，M（Q1，Q3）］ | 0.4（0，1.2） | 24.4（17.8，55.6） | 15.1（11.1，35.0） |
注：CI：慢性失眠；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；COI：慢性失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停共病；BMI：体质指数；AHI：睡眠呼吸暂停指数
注：CI：慢性失眠；OSA：阻塞性呼吸暂停；COI：慢性失眠和阻塞性呼吸暂停共病；PLD：周期性肢体运动障碍；RBD：快速眼动睡眠行为障碍
对所有和CI组患者，CPC测定的TST、SE和REM睡眠时间显著高于PSG，WASO显著低于PSG（均P≤0.001），而测定的NREM睡眠时间无显著差异（分别P=0.663、0.272，表2）。COI组中CPC测定的TST、SE和NREM睡眠时间高于PSG（均P<0.05），WASO显著低于PSG（P<0.001），而测定的REM睡眠时间为边缘显著性差异（P=0.055，表2）。对OSA组，CPC测定的TST、SE、WASO、REM睡眠时间和NREM睡眠时间与PSG测定的均无显著差异（均P>0.05，表2）。在NREM睡眠中，CI组中CPC测定的浅睡时间、熟睡时间分别与PSG测定的N1、N2期睡眠时间比较，差异无统计学意义（均P>0.05，表3）。
不同组别患者中CPC和PSG测定的睡眠参数比较[M（Q1，Q3）]
不同组别患者中CPC和PSG测定的睡眠参数比较[M（Q1，Q3）]
| 睡眠参数 | PSG | CPC | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 所有患者 | ||||
| （n=168） | ||||
| TST（min） | 392.5（345.3，430.6） | 414.0（378.0，462.0） | <0.001 | |
| SE（%） | 81.9（74.0，90.3） | 91.9（84.6，95.7） | <0.001 | |
| WASO（min） | 58.4（35.6，106.0） | 24.0（18.0，54.0） | <0.001 | |
| REM睡眠时间（min） | 34.8（21.1，54.5） | 72.0（36.0，100.5） | <0.001 | |
| NREM睡眠时间（min）a | 354.8（301.1，396.8） | 336.0（300.0，390.0） | 0.663 | |
| CI组（n=93） | ||||
| TST（min） | 395.5（354.8，434.0） | 420.0（402.0，474.0） | <0.001 | |
| SE（%） | 81.8（74.5，89.7） | 93.7（87.6，96.1） | <0.001 | |
| WASO（min） | 63.0（40.4，106.3） | 18.0（12.0，42.0） | <0.001 | |
| REM睡眠时间（min） | 37.5（21.5，61.3） | 90.0（66.0，108.0） | <0.001 | |
| NREM睡眠时间（min）a | 364.0（304.8，406.3） | 336.0（300.0，381.0） | 0.272 | |
| OSA组（n=36） | ||||
| TST（min） | 410.0（372.0，454.5） | 390.0（354.0，459.0） | 0.358 | |
| SE（%） | 89.3（83.2，96.0） | 89.9（80.0，93.9） | 0.718 | |
| WASO（min） | 32.3（14.1，49.4） | 24.0（18.0，60.0） | 0.706 | |
| REM睡眠时间（min） | 44.3（29.6，49.5） | 57.0（21.0，90.0） | 0.064 | |
| NREM睡眠时间（min）a | 368.8（343.9，412.0） | 336.0（307.5，399.0） | 0.088 | |
| COI组（n=39） | ||||
| TST（min） | 345.0（303.5，392.5） | 396.0（348.0，438.0） | 0.001 | |
| SE（%） | 75.7（68.8，83.9） | 87.8（83.3，93.3） | 0.001 | |
| WASO（min） | 94.0（57.5，132.5） | 48.0（18.0，66.0） | <0.001 | |
| REM睡眠时间（min） | 28.5（20.0，44.0） | 42.0（18.0，60.0） | 0.055 | |
| NREM睡眠时间（min）a | 314.0（273.5，367.5） | 348.0（306.0，408.0） | 0.017 | |
注：PSG：多导睡眠监测；CPC：心肺耦合；CI：慢性失眠；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；COI：慢性失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停共病；TST：总睡眠时间；SE：睡眠效率；WASO：睡后觉醒时间；REM：快速眼球运动；NREM：非快速眼球运动；a PSG中NERM睡眠时间指N1+N2+N3期时间，CPC中NERM睡眠时间指浅睡+熟睡时间
不同组别患者中CPC和PSG测定的NREM睡眠参数比较[M（Q1，Q3）]
不同组别患者中CPC和PSG测定的NREM睡眠参数比较[M（Q1，Q3）]
| 睡眠参数 | 所有患者（n=168） | CI组（n=93） | OSA组（n=36） | COI组（n=39） | |
|---|---|---|---|---|---|
| PSG（min） | |||||
| N1 | 138.5（93.5，202.8）a | 126.5（89.0，189.5） | 180.3（103.5，234.6）a | 133.0（94.0，204.5）a | |
| N2 | 173.3（123.8，221.3）c | 177.0（137.3，226.5）b | 182.0（114.9，237.5）ad | 142.0（94.0，183.5）b | |
| N3 | 13.3（0，30.5）d | 15.0（8.5，33.8）d | 0（0，32.8）d | 2.0（0，29.0）d | |
| N1+N2 | 329.5（279.0，373.4）a | 329.0（269.5，376.5）a | 357.8（322.5，383.0）a | 301.5（272.0，339.0）a | |
| N2+N3 | 190.0（144.5，248.4）d | 198.5（158.5，253.0）c | 202.0（130.3，249.1）d | 164.5（101.0，195.0）c | |
| CPC（min） | |||||
| 浅睡时间 | 180.0（114.0，264.0） | 138.0（90.0，216.0） | 243.0（192.0，295.5） | 216.0（144.0，324.0） | |
| 熟睡时间 | 150.0（66.0，216.0） | 168.0（87.0，255.0） | 69.0（27.0，177.0） | 72.0（48.0，198.0） | |
注：PSG：多导睡眠监测；CPC：心肺耦合；NREM：非快速眼球运动；CI：慢性失眠；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；COI：慢性失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停共病；N1、N2、N3：分别指非快速眼球运动（NREM）睡眠1~3期睡眠时间；N1、N2、N1+N2与浅睡时间比较，N2、N3、N2+N3与熟睡时间比较，与同组患者浅睡时间比较，aP<0.01和bP<0.05；与同组患者熟睡时间比较，cP<0.05和dP<0.01
对于所有患者，PSG以AASM OSA诊断标准诊断的结果与CPC的一致性欠佳（κ=0.255，表4）。以PSG诊断的结果为标准，当AHI分别≥ 5、15、20、30次/h时，CPC诊断OSA的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和阳性似然比见表5。结果提示仅当AHI≥20次/h时，CPC的阳性似然比才>4，κ值为0.580。进一步比较不同性别、年龄、BMI值时，CPC诊断OSA的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和阳性似然比见表6（表明女性、40岁以下和BMI<24 kg/m2的效果稍好）。
PSG和CPC对OSA的诊断结果
PSG和CPC对OSA的诊断结果
| CPC诊断结果 | PSG诊断结果 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 无 | 轻度 | 中度 | 重度 | 总计 | |
| 无 | 55 | 5 | 7 | 1 | 68 |
| 轻度 | 18 | 5 | 5 | 4 | 32 |
| 中度 | 10 | 6 | 6 | 5 | 27 |
| 重度 | 10 | 7 | 8 | 16 | 41 |
| 总计 | 93 | 23 | 26 | 26 | 168 |
注：PSG：多导睡眠监测；CPC：心肺耦合；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停
168例患者CPC与PSG诊断OSA的性能评估
168例患者CPC与PSG诊断OSA的性能评估
| AHI（次/h） | 例数 | 敏感度 | 特异度 | 阳性预测值 | 阴性预测值 | 阳性似然比 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ≥5 | 75 | 0.83 | 0.59 | 0.62 | 0.81 | 2.02 |
| ≥15 | 52 | 0.67 | 0.72 | 0.51 | 0.83 | 2.39 |
| ≥20 | 39 | 0.85 | 0.82 | 0.59 | 0.95 | 4.72 |
| ≥30 | 26 | 0.62 | 0.82 | 0.39 | 0.92 | 3.44 |
注：PSG：多导睡眠监测；CPC心肺耦合；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；AHI：睡眠呼吸暂停指数；AHI（次/h）≥ 5、≥15、≥20、≥30：指CPC分别以5、15、20、30为OSA的诊断截点以上的所有对象
不同性别、年龄、BMI值的患者CPC与PSG诊断OSA的性能评估
不同性别、年龄、BMI值的患者CPC与PSG诊断OSA的性能评估
| 指标 | 阳性例数/样本量 | 敏感度 | 特异度 | 阳性预测值 | 阴性预测值 | 阳性似然比 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | |||||||
| 男 | 58/88 | 0.88 | 0.40 | 0.74 | 0.63 | 1.47 | |
| 女 | 17/80 | 0.65 | 0.68 | 0.35 | 0.88 | 2.03 | |
| 年龄（岁） | |||||||
| ≤40 | 20/39 | 0.90 | 0.63 | 0.72 | 0.86 | 2.43 | |
| ≤60，>40 | 41/99 | 0.78 | 0.59 | 0.57 | 0.79 | 1.90 | |
| >60 | 14/30 | 0.86 | 0.56 | 0.63 | 0.82 | 1.95 | |
| BMI值（kg/m2） | |||||||
| <24 | 16/86 | 0.94 | 0.60 | 0.35 | 0.98 | 2.35 | |
| ≥24 | 59/82 | 0.80 | 0.57 | 0.83 | 0.52 | 1.86 | |
注：PSG：多导睡眠监测；CPC心肺耦合；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；BMI：体质指数；阳性例数：以AHI（次/h）≥ 5为诊断截点的样本例数
本研究同步利用CPC和PSG进行了CI、OSA和两者共病患者的睡眠监测，主要发现为：（1）在CI组或所有患者，虽然两种方法测定的NREM睡眠时间一致性较好，但CPC测定的TST、SE和REM睡眠时间显著高于PSG，WASO显著低于PSG。在CI组CPC测定的浅睡时间与PSG的N1期睡眠时间类似，熟睡时间与PSG测定的N2期睡眠时间类似。（2）在OSA组，CPC与PSG测定的各睡眠参数一致性较好。（3）对于慢性失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停共病（COI）组，其在睡眠指标上的表现与CI患者更为一致。（4）按AASM标准，CPC对OSA的诊断一致性不佳（κ=0.255），仅当AHI≥20次/h时CPC对OSA筛查有一定价值（κ=0.580）。CPC可能更适用于女性、年龄≤40岁、BMI值<24 kg/m2人群的OSA筛查。
近几十年来，心率和心率变异性一直认为是睡眠生理学的标志物。量化心率变异性与呼吸可实现两者间的耦合。这具有随睡眠深度和类型变化的特征模式[11,12]，从而出现了评估睡眠质量的替代方法CPC技术[1]，但对其临床的应用价值的评估资料尚显不足。既往研究仅以CPC睡眠频谱来评价睡眠质量，发现在单纯失眠、OSA等患者的熟睡时间减少、浅睡时间及清醒/REM睡眠增多，治疗后熟睡时间增加[13,14,15]。然而，与PSG对比而分析睡眠参数和对OSA诊断的一致性研究很少。
本研究发现在CI组和所有患者，按照TST、SE和WASO评估的睡眠质量，CPC显著好于PSG。此外，CPC测定的REM睡眠时间显著高于PSG（而CI患者的PSG特点是REM睡眠时间减少[16]）。可能的原因是两者评估睡眠中觉醒和REM睡眠的方法不同。PSG主要是通过脑电、眼动和下颌肌电来评估，而CPC主要通过有无体动来评估。对于体动较少的失眠患者，CPC将其觉醒状态判读为REM睡眠，导致WASO减小，REM睡眠时间增加，结果是TST和SE显著增加。不同于PSG，CPC睡眠谱图分析表明，NREM睡眠具有明显的双峰型结构，以高频耦合和低频耦合强度优势交替出现和瞬时转换为特征，与睡眠的CAP一致性较高[2]。我们OSA组的结果也支持上述观点，即OSA组中CPC测定的浅睡时间介于PSG测定的N1期与N1+N2期睡眠时间之间，熟睡时间介于PSG测定的N3期与N2+N3期睡眠时间之间（这符合CPC技术对浅睡期和熟睡期的原始含义）。但对于有慢性失眠（CI+COI）的患者，CPC测定的熟睡时间与PSG测定的N2期睡眠时间一致性均较好，可能与我们入组的失眠患者N3期睡眠时间相对少（甚至无N3期睡眠）有关。故CPC睡眠图谱存在高估失眠患者睡眠质量的可能，但可以较好地反映OSA患者的睡眠质量。
OSA作为多器官多系统疾病，是高血压、糖尿病、脑血管疾病等的独立危险因素，严重影响患者的身心健康。PSG作为OSA诊断的"金标准"，对技术人员、场地、设备等要求高，不能满足人群中高患病率的OSA的诊断需求。本研究结果显示按照AASM诊断的OSA标准，PSG和CPC诊断的一致性一般（κ=0.255）。当以AHI≥20次/h为诊断OSA的截点时，CPC的敏感度和特异度提高（κ=0.580），对OSA筛查有一定价值。我们发现，与之前相关研究报道的CPC敏感度和特异度等值相比[3,4]，本研究中结果均普遍偏低。出现这种差异的原因可能是在本研究中失眠患者的构成比较高，同时CPC在AHI值较小的患者中不敏感（表4和表5）。OSA的高危因素包括男性、高年龄段、肥胖[17]，然而CPC对合并此类高危因素的人群诊断价值不高（表6）。另外，本研究观察到睡眠期间呼吸相关的微觉醒和腿动事件可影响CPC测定的AHI值。值得警惕的是，我们发现CPC无法鉴别出血氧饱和度很低的患者，可能与CPC没有血氧监测指标有关，导致临床上漏诊了一些血氧饱和度低但AHI值不太高的重症患者。由于操作简单、检测过程中不适感少、便于随访（尤其适合一些如小孩、老人和行动不便等特殊人群的测量[18]）等，CPC技术可谨慎用于门诊、社区及基层医院人群的中重度OSA患者的筛查。将来在临床上CPC需联合其他监测手段如视频、血氧检测仪等以提高其诊断价值。
所有作者均声明不存在利益冲突
