探讨应用临床因素预测直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解（pCR）的可行性。
回顾性分析2011年1月至2018年12月在中国人民解放军总医院行新辅助放化疗的162例直肠癌患者的临床资料，根据术后病理结果将患者分为pCR组和非pCR组，寻找对直肠癌新辅助放化疗后pCR具有预测意义的临床因素。
经新辅助放化疗后达到pCR者共28例（17.3%，28/162）。单因素分析显示，分化程度高的直肠癌（P=0.024）、肿瘤占据肠腔比例≤1/2（P=0.006）、较早的临床T分期（P=0.013）、较早的临床N分期（P=0.009）、新辅助放化疗结束至手术的时间间隔>49 d（P=0.006）、肿瘤最大直径≤5 cm（P=0.019）的患者更容易获得pCR，差异均有统计学意义。多因素分析显示，肿瘤占据肠腔比例≤1/2（P=0.01）、肿瘤最大直径≤5 cm（P=0.035）、新辅助放化疗结束至手术的时间间隔>49 d（P=0.009）是预测新辅助治疗后pCR的独立因素。
肿瘤占肠腔比例、肿瘤最大直径、新辅助放化疗结束至手术的时间间隔能预测直肠癌新辅助放化疗后pCR。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
直肠癌是一种常见的致死性疾病，其中40%为局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）。新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiother apy，nCRT）后进行直肠根治性手术已成为目前LARC的标准治疗方法。但是患者对于术前放化疗的敏感程度各不相同，20%左右的患者能达到病理完全缓解（pathologic complete response, pCR），其预后较好，甚至可以免除手术治疗。20%~40%的患者对nCRT不敏感，这部分患者不但无法从中受益，而且可能延误手术时机，增加远处转移的风险。目前还没有有效的方法和指标能准确预测患者对nCRT的敏感性。本研究旨在寻找能够预测直肠癌nCRT后pCR的临床因素。
回顾性分析2011年1月至2018年12月中国人民解放军总医院162例接受nCRT的直肠癌患者的临床资料。纳入标准：（1）经结肠镜活检病理学证实为直肠癌，MRI分期为T3-4bN0M0，或任何T、N1-2M0，所有患者nCRT后行根治性全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）；（2）年龄18~80岁，性别不限；（3）中低位直肠癌：肠镜检查提示肿瘤下缘距肛门10 cm以内；（4）nCRT前未接受过任何抗肿瘤治疗；（5）无远处转移；（6）无严重内科疾病；（7）卡氏（Karnofsky，KPS）评分≥70分。排除标准：（1）未完成nCRT；（2）未行或外院行TME；（3）nCRT结束到手术的时间间隔>16周；（4）高位直肠癌，肿瘤下缘距肛门>10 cm；（5）因肿瘤出血、穿孔、梗阻等并发症行急诊手术；（6）未接受nCRT或单纯新辅助放疗或单纯新辅助化疗的患者；（7）家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspo lyposis，FAP）、遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）等家族遗传性直肠癌病例；（8）放疗与化疗不同步者；（9）术前检查或术中探查发现转移灶。
性别、年龄、体质指数（BMI）、是否吸烟、有无糖尿病、有无高血压、是否贫血、病理类型、临床T分期、临床N分期、肿瘤距肛缘距离、肿瘤所占肠腔比例、肿瘤最大直径、放疗时间、放疗剂量、放化疗结束至手术的时间间隔、手术方式、nCRT前后血清肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖链抗原125（CA125）、糖链抗原199（CA199）。
糖尿病：nCRT前有明确糖尿病病史或空腹血糖超过6.1 mmol/L；高血压：nCRT前有明确高血压病史或收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≥90 mmHg；吸烟史：每天吸烟≥1支，烟龄≥1年；贫血：nCRT前男性血红蛋白<120 g/L，女性血红蛋白<110 g/L；肿瘤距肛缘距离：通过直肠指检及肠镜评估，并选取其中的较小值；临床T、N分期：通过直肠MRI、直肠内镜超声、盆腔CT进行评估；肿瘤所占肠腔比例：以肠镜描述为准；肿瘤最大直径：以MRI检查和结直肠镜为准；nCRT前、后肿瘤标志物水平分别为患者nCRT开始前两周内以及nCRT结束后、手术前两周内的检测结果，患者均为空腹抽血。
研究终点为pCR。由2名经验丰富的病理医师对手术切除标本进行评估，pCR定义为肿瘤完全退缩，无镜下可见的肿瘤细胞。根据术后病理将患者分为pCR组和非pCR组。
所有患者采用常规分割放疗方法。给予CT定位，行三维适形或调强放疗计划，靶区为直肠病变及盆腔淋巴引流区。放疗总剂量为45~58.75 Gy，1.8~2.35 Gy/次，每周照射5次，共25次，同时配合口服卡培他滨片同步化疗。
数据分析使用SPSS 25.0，正态分布计量资料以
±s表示，组间比较采用t检验进行分析；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法进行分析。对临床因素先进行单因素分析，单因素分析中P<0.10的变量进行logistic回归分析，评价其与pCR的关系。P<0.05为差异有统计学意义。
共162例患者纳入本研究，其中男115例，女47例；年龄22~79岁，中位年龄56岁。其中50例患者行腹会阴联合直肠癌根治术，112例患者行直肠前切除术，保肛率69.1%（112/162）。术后pCR率17.3%（28/162），与文献报道一致[1]。
直肠癌患者nCRT后pCR的单因素分析结果如表1。结果显示，临床T分期、临床N分期、肿瘤占据肠腔比例、肿瘤最大直径、放化疗结束至手术的时间间隔与pCR有关（均P<0.05），而年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、贫血、BMI、病理类型、肿瘤距肛缘距离、放疗时间、放疗剂量、手术方式、nCRT前后血清CEA、AFP、CA125、CA199水平在pCR组和非pCR组间差异均无统计学意义（均P>0.05）。肿瘤占肠腔比例≤1/2、肿瘤最大直径≤5 cm、较早的临床T/N分期、放化疗结束至手术的时间间隔>49 d的患者更容易获得pCR，即对nCRT敏感。
不同组别直肠癌患者nCRT后pCR的单因素分析
不同组别直肠癌患者nCRT后pCR的单因素分析
| 临床特征 | 例数 | 非pCR组（n=134） | pCR组（n=28） | χ2/t值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别［例（%）］ | 0.265 | 0.607 | ||||
| 男 | 115 | 94（81.7） | 21（18.3） | |||
| 女 | 47 | 40（85.1） | 7（14.9） | |||
年龄（岁， ± s） | 139 | 55±11 | 58±11 | -2.640 | 0.258 | |
| 吸烟［例（%）］ | 0.733 | 0.392 | ||||
| 不吸烟 | 104 | 88（84.6） | 16（15.4） | |||
| 吸烟 | 58 | 46（79.3） | 12（20.7） | |||
| 高血压［例（%）］ | 0.001 | 0.980 | ||||
| 有 | 35 | 29（82.9） | 6（17.1） | |||
| 无 | 127 | 105（82.7） | 22（17.3） | |||
| 糖尿病［例（%）］ | 0.034 | 0.854 | ||||
| 有 | 25 | 21（84.0） | 4（16.0） | |||
| 无 | 137 | 113（82.5） | 24（17.5） | |||
| 贫血 | 0.480 | 0.488 | ||||
| 有 | 20 | 18（90.0） | 2（10.0） | |||
| 无 | 135 | 109（80.7） | 26（19.3） | |||
| 体质指数［例（%）］ | 0.679 | 0.410 | ||||
| ≤25 kg/m2 | 98 | 83（84.7） | 15（15.3） | |||
| >25 kg/m2 | 64 | 51（79.7） | 13（20.3） | |||
| 病理类型［例（%）］ | ||||||
| 腺癌 | 157 | 129（82.2） | 28（17.8） | 0.584 | ||
| 黏液腺癌 | 5 | 5（100.0） | 0（0） | |||
| 肿瘤距肛缘距离［例（%）］ | 1.661 | 0.198 | ||||
| ≤5 cm | 117 | 94（80.3） | 23（19.7） | |||
| >5 cm | 45 | 40（88.9） | 5（11.1） | |||
| 肿瘤占据肠腔比例［例（%）］ | 7.581 | 0.006 | ||||
| ≤1/2 | 72 | 54（75.0） | 18（25.0） | |||
| >1/2 | 74 | 68（91.9） | 6（8.1） | |||
| 肿瘤最大直径［例（%）］ | 5.503 | 0.019 | ||||
| ≤5 cm | 115 | 90（78.3） | 25（21.7） | |||
| >5 cm | 47 | 44（93.6） | 3（6.4） | |||
| T分期［例（%）］ | 8.626 | 0.013 | ||||
| T0~2 | 33 | 22（66.7） | 11（33.3） | |||
| T3 | 99 | 84（81.9） | 15（17.1） | |||
| T4 | 30 | 28（93.3） | 2（6.7） | |||
| N分期 | 6.835 | 0.009 | ||||
| N0 | 34 | 23（67.6） | 11（32.4） | |||
| N+ | 128 | 111（86.7） | 17（13.3） | |||
| 放化疗结束至手术的时间间隔［例（%）］ | 7.657 | 0.006 | ||||
| ≤49 d | 60 | 56（93.3） | 4（6.7） | |||
| >49 d | 101 | 77（76.2） | 24（23.8） | |||
| 总放疗剂量［例（%）］ | 2.463 | 0.117 | ||||
| ≤50 Gy | 49 | 44（89.8） | 5（10.2） | |||
| >50 Gy | 113 | 90（79.6） | 23（20.4） | |||
| 手术方式［例（%）］ | 0.564 | 0.460 | ||||
| LAR | 112 | 91（81.3） | 21（18.8） | |||
| APR | 50 | 43（86.0） | 7（14.0） | |||
| nCRT前CEA［例（%）］ | 0.192 | 0.662 | ||||
| ≤5 μg/L | 79 | 65（82.3） | 14（17.7） | |||
| >5 μg/L | 58 | 46（79.3） | 12（20.7） | |||
| nCRT前AFP［例（%）］ | - | 0.803 | ||||
| ≤20 μg/L | 126 | 101（80.2） | 25（19.8） | |||
| >20 μg/L | 1 | 1（100.0） | 0（0） | |||
| nCRT前CA125［例（%）］ | - | 0.666 | ||||
| ≤35 U/ml | 118 | 96（81.4） | 22（18.6） | |||
| >35 U/ml | 2 | 2（100.0） | 0（0） | |||
| nCRT前CA199［例（%）］ | 0.385 | 0.535 | ||||
| ≤37 U/ml | 117 | 93（79.5） | 24（20.5） | |||
| >37 U/ml | 18 | 16（88.9） | 2（11.1） | |||
| nCRT后CEA［例（%）］ | 0.636 | 0.425 | ||||
| ≤5 μg/L | 142 | 119（83.8） | 23（16.2） | |||
| >5 μg/L | 14 | 10（71.4） | 4（28.6） | |||
| nCRT后AFP［例（%）］ | - | 1.000 | ||||
| ≤20 μg/L | 153 | 127（83.0） | 26（17.0） | |||
| >20 μg/L | 1 | 1（100.0） | 0（0） | |||
| nCRT后CA125［例（%）］ | - | - | ||||
| ≤35 U/ml | 148 | 123（83.1） | 25（16.9） | |||
| >35 U/ml | 0 | 0（0） | 0（0） | |||
| nCRT后CA199［例（%）］ | - | 0.588 | ||||
| ≤37 U/ml | 151 | 124（82.1） | 27（17.9） | |||
| >37 U/ml | 5 | 5（100.0） | 0（0） | |||
注："-"示采用Fisher精确概率法进行分析，或未进行统计分析；nCRT：新辅助放化疗；pCR：病理完全缓解；LAR：直肠癌前切除术；APR：经腹会阴直肠癌根治术；CEA：癌胚抗原；AFP：甲胎蛋白；CA125：糖链抗原125；CA199：糖链抗原199；由于本研究时间跨度大，计算机系统遗失部分数据，以及个别患者未进行某项指标检测，所以只对研究指标的有效数据进行分析，对分析结果存在一定影响
logistic回归分析显示，肿瘤占肠腔比例、放化疗结束至手术的时间间隔、肿瘤最大直径是pCR的独立预测因素（均P<0.05），见表2。而T分期、N分期并不是影响放化疗敏感性的独立相关因素，与直肠癌pCR无明确相关性（均P>0.05）。
直肠癌患者新辅助放化疗后病理完全缓解的多因素分析
直肠癌患者新辅助放化疗后病理完全缓解的多因素分析
| 变量 | b值 | Se值 | Wald | OR | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 肿瘤占据肠腔比例 | -1.372 | 0.529 | 6.721 | 0.254 | 0.090~0.715 | 0.010 |
| 放化疗结束至手术的时间间隔 | 1.741 | 0.664 | 6.878 | 5.701 | 1.552~20.938 | 0.009 |
| 肿瘤最大直径 | -1.424 | 0.674 | 4.463 | 0.241 | 0.064~0.902 | 0.035 |
单因素分析中nCRT前血清CEA水平与pCR无关，据报道吸烟会导致CEA水平增高，为了排除吸烟因素的影响，进行分层分析，结果如表3。在分层分析中，发现无论是吸烟组还是非吸烟组，nCRT前血清CEA水平均与pCR无关，提示nCRT前血清CEA水平不是pCR的预测指标。
放化疗前CEA在吸烟组或非吸烟组中与pCR相关性的分层分析[例（%）]
放化疗前CEA在吸烟组或非吸烟组中与pCR相关性的分层分析[例（%）]
| 组别 | 放化疗前CEA值 | χ2值 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| ≤5 μg/L | >5 μg/L | ||||
| 不吸烟组 | 0.600 | 0.439 | |||
| 非pCR | 44（86.3） | 7（13.7） | |||
| pCR | 28（80.0） | 7（20.0） | |||
| 吸烟组 | 0.075 | 0.785 | |||
| 非pCR | 21（75.0） | 7（25.0） | |||
| pCR | 18（78.3） | 5（21.7） | |||
注：CEA：癌胚抗原；pCR：病理完全缓解
近年来，nCRT逐渐引起人们的重视，其与术后放化疗相比具有明显优势。本研究发现，放化疗结束至手术的时间间隔、肿瘤占肠腔比例、肿瘤最大直径与nCRT后pCR有关。
nCRT后手术时机的选择一直存在争议，对于常规分割nCRT的患者，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推荐时间间隔为6~8周[2]，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐为5~12周[3]。理论上，放化疗后肿瘤细胞坏死、凋亡、纤维化需要一定时间，Dhadda等[4]的研究发现，nCRT开始后体积为54 cm3的肿瘤减小到小于0.1 cm3，需要20周的时间。nCRT后短时间内手术，由于肿瘤消退不充分，可能降低R0切除率及保肛率，增加术中出血、感染等并发症的风险；若时间间隔过长，可能导致局部组织纤维化，增加手术的难度和术后并发症的发生率，同时对nCRT不敏感的患者，可能会延误治疗。研究显示[5]，放化疗后间隔7周以上进行手术可以显著提高pCR率，降低局部复发率。Probst等[6]发现随着时间间隔的延长，肿瘤消退率也逐渐增加，间隔时间<6周、6~8周和>8周的pCR率分别为8.7%、11.7%和13.2%。本研究结果显示，放化疗结束至手术的时间间隔≤49 d及>49 d患者的pCR率分别为6.7%和23.8%，与上述文献一致。但也有研究显示并不是间隔时间越长，pCR率越高。一项多中心GRECCAR-6试验研究表明[7]，nCRT后11周进行手术并未显著增加术后的pCR率，相反，可能会增加手术难度，并且患者的围术期并发症及术后并发症的风险也随之升高。Kim等[8]的回顾性研究也得出相同的结论。目前我国抗癌协会大肠癌专业委员会达成的共识是nCRT与手术的间隔以6~8周为主，在部分有获得pCR希望或期望肿瘤进一步退缩以提高保肛机会的患者中，至多可以延长至12~14周[9]。
朱向高[10]研究显示，肿瘤所占肠腔比例对于nCRT后pCR具有预测作用，肿瘤占肠腔比例≤1/2的患者更容易达到pCR。本研究发现肿瘤所占肠腔比例与术后pCR相关，肿瘤所占肠腔比例≤1/2组和>1/2组pCR率分别为25%例（18/72）和8.1%（6/74），与文献报道结果相符。De Felice等[11]的研究表明，肿瘤大小是pCR率的独立预测因素，肿瘤最大直径一定程度上反映了肿瘤大小，肿瘤体积越小，pCR率越高。
有研究证实吸烟会导致血液CEA水平增加，从而干扰CEA对pCR预测结果，因此本研究进行了分层分析。结果表明在吸烟组与非吸烟组中，CEA均与pCR无关，这与Kalady等[12]的研究结果一致。我们推测CEA的水平只是在一定程度上反映了肿瘤的负荷，而不是nCRT的疗效。Zhang等[13]发现nCRT前血清CEA水平不能预测pCR，但对患者预后有提示意义，CEA水平高的患者更容易发生复发和转移，可以用于复发监测。此外，有研究表明术前CEA≤5 μg/L是影响总体生存率的独立因素[14]。
LARC患者对nCRT反应性存在较大差异，决定了临床需要采取截然不同的治疗方案，因此早期预测患者对治疗的反应至关重要。MRI、18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像（18F-FDG PET/CT）、分子生物标志物等都有预测nCRT反应的潜力。然而，几种方法在准确性上存在一定的局限性。因此，需要将多种评估工具，如临床因素、影像学技术、肿瘤标志物、分子标记物（包括基因检测和蛋白检测）相结合，才能更加准确地预测nCRT的疗效，从而实现LARC的个体化治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
