妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠妇女在孕期出现的葡萄糖不耐受，会对母子造成不良结果。目前GDM的诊断时间主要推荐在孕24~28周，此时患者已经存在明显的胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足等改变，因此GDM的早期预测研究很重要。目前GDM分子预测的研究取得了很多进展，这些分子涉及脂肪因子、代谢物分子、蛋白质分子等，本文将从这几个方面进行综述。
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妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指孕妇在妊娠期出现的葡萄糖不耐受，血糖水平升高，其发病率根据不同诊断方式、地区和人种而有差异[1]。随着人们生活方式改变，高龄孕妇、超重和肥胖人口增加，预计未来发病率会增加。GDM具体发病机制不明，主要包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。妊娠期糖代谢异常对母亲、胎儿和新生儿都有严重不良影响。目前研究发现很多因子能够预测GDM发生，为疾病早期诊断、干预提供新的思路，因此本文就GDM预测因子研究进行综述。
目前国内外指南推荐在孕24~28周进行GDM筛查[2]，筛查时间在24~28周主要是由于孕早期母亲胰岛素敏感性正常，孕中晚期由于母亲体内皮质醇、胎盘生乳素、孕酮等胎盘激素逐渐增加使机体胰岛素敏感性在24~28周开始明显下降，GDM患者由于胰岛素分泌不足或作用缺陷会出现糖代谢紊乱。虽然推荐在24~28周进行筛查，但是部分患者之前可能已经存在胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足等病理改变，因此GDM的早期预测研究对于疾病早期干预有重要意义。
近年来GDM分子预测的研究取得了很多进展，研究的方向包括脂肪因子、蛋白质分子、代谢物分子等预测分子，由于GDM与2型糖尿病（T2DM）的发病机制相似，这些分子与胰岛素抵抗、肥胖、炎症等有着密切关系。由于GDM推荐筛查时间主要是在孕24周及之后，因此本文主要综述孕24周之前的GDM预测分子的研究。
脂肪因子是由脂肪组织分泌的代谢类物质、脂类和生物活性多肽等，本文主要介绍预测研究中关注较多的脂联素、鸢尾素、瘦素和视黄醇结合蛋白4（RBP4）。
脂联素目前是研究最充分和结论最一致的脂肪因子。Ravnsborg等[3]研究发现GDM患者孕早期脂联素水平下降，通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线并获得曲线下面积（AUC）来了解其预测价值，发现在肥胖人群[体质指数（BMI）≥27 kg/m2]AUC为0.712，非肥胖人群（BMI≤27 kg/m2）AUC为0.671，对肥胖和非肥胖都有较好的预测价值。Iliodromiti等[4]对脂联素研究进行荟萃分析发现，孕早期脂联素下降是GDM的独立危险因子，并且其预测GDM的AUC达到0.79，合并灵敏度为60.3%，合并特异度为81.3%。脂联素是糖代谢调节因子，它可通过促进胰岛素受体及受体后通路活性、抑制糖异生、改善脂质氧化等增加机体胰岛素敏感性，因此推测GDM孕早期脂联素水平下降参与GDM发病。鸢尾素也属于脂肪因子，Wang等[5]和Kulhan等[6]在国内外人群中分别发现孕早期和孕中期GDM患者血浆中鸢尾素下降，在Wang等[5]对我国人群的研究中其预测GDM的AUC为0.723，最佳诊断界值为155 μg/L时灵敏度为67.6%，特异度为70.7%，推测鸢尾素与GDM发病机制有关。但是有研究显示GDM孕期鸢尾素水平与对照组无明显差异且与胰岛素抵抗呈正相关[7]，因此其与胰岛素抵抗的关系和对GDM预测存在争议。瘦素是调节食欲和能量代谢的重要脂肪因子，D′Anna等[8]和Bawah等[9]分别在GDM孕早期羊水和孕中期血浆中发现瘦素水平明显升高，在Bawah等[9]的研究中瘦素预测GDM的AUC为0.812，推荐诊断界值18.9 μg/L时灵敏度95.7%，特异度68.6%，推测GDM患者伴有瘦素功能缺陷、瘦素抵抗和高瘦素血症。但是另有研究显示瘦素的水平在GDM孕早期与正常组没有明显差异，甚至在孕晚期水平降低[10]，因此瘦素作为预测因子的价值有待进一步研究。RBP4也是一种脂肪因子，动物研究中发现其具有促进糖异生和抑制骨骼肌胰岛素信号通路作用，Du等[11]发现我国GDM患者在孕早期RBP4水平升高，血清RBP4>30.8 mg/L时发生GDM的危险性是RBP4<17.5 mg/L的5.36倍，预测GDM的AUC为0.737，推荐诊断界值23.4 mg/L时特异度为53.1%，灵敏度为85.2%，由于特异度不高并且有其他研究中GDM孕早期血清RBP4水平与正常人群无明显差异[12]，因此其作为预测因子也存在争议。
蛋白质预测分子中较多研究的是糖化血红蛋白（HbA1c），虽然孕早期和孕中期GDM患者HbA1c水平明显升高，但是单独预测GDM的AUC、特异度及灵敏度有限，并且受孕期贫血、检测方法等影响，因此目前不推荐其作为诊断的方法。我国妊娠合并糖尿病诊治指南建议其作为GDM孕期监测手段，在不出现低血糖情况下控制<5.5%，可每4~8周检查一次[2]。目前国内外研究了很多其他新蛋白质分子，由于预测研究中AUC一般取值范围为0.5~1，AUC越大表明预测能力越高，本文将根据AUC水平分段进行阐述。
AUC水平在0.5~0.7之间的包括可溶性单核巨噬细胞血红蛋白清道夫（sCD163）受体、性激素结合蛋白（SHBG）。Ueland等[13]发现GDM患者孕中期14~16周血清sCD163水平升高，是GDM独立危险因子，由于sCD163受体是巨噬细胞标志物，因此推测GDM早期巨噬细胞激活可能参与GDM发生发展。但是也有研究发现GDM患者在孕中后期血sCD163没有明显改变。SHBG与糖尿病、肥胖症等疾病有关，国内外研究发现GDM患者孕早中期SHBG水平偏低[3,14,15]，Caglar等[14]推荐诊断界值为97.47 nmol/L时灵敏度为46.7%，特异度为84.1%。我国人群的研究中，Zhang等[15]发现诊断界值为125.87 nmol/L，此时灵敏度为85.0%，特异度为55.3%，由于其预测能力有限，并且也有其他研究发现SHBG在GDM与正常人群之间无明显差异，因此其单独作为预测分子存争议。
AUC水平在0.7~0.9之间的包括血管生成素样蛋白8（ANGPTL-8）、CD59分子、内源性白细胞介素1受体拮抗剂（IL1RA）。Huang等[16]发现我国GDM患者孕早中期ANGPTL-8水平升高并且是独立危险因子，推荐诊断界值为2 792.33 ng/L时灵敏度为54.55%，特异度为78.27%，由于ANGPTL-8调节糖代谢和脂代谢，因此推测其参与GDM发生发展，但具体机制不清。Guo等[17]发现我国GDM患者在孕中期15~20周尿液中CD59下降，由于CD59是位于细胞膜上补体系统调节物，推测补体系统异常参与GDM早期病理生理过程，此外发现IL1RA升高，但是其他研究发现当矫正BMI后血清IL1RA水平在GDM和对照组孕周各期无明显差异[13]，因此作为预测因子需更多研究。
AUC>0.9的包括血清纤维蛋白胶凝素3（Ficolin-3）/脂联素比值和血清中糖化纤连蛋白。Ficolin-3是补体系统凝集素通路的激活剂，与胰岛素抵抗和T2DM有密切关系，Yuan等[18]发现我国GDM患者孕中期16~18周血清中Ficolin-3水平和Ficolin-3/脂联素比值明显升高，其中Ficolin-3/脂联素推荐诊断界值取为1.06时，灵敏度达到90.9%，特异度达到96.5%。此外，Rasanen等[19]发现GDM孕早期5~13周血清中糖化纤连蛋白增加并能够预测GDM，当推荐界值为107 mg/L时，灵敏度为81%，特异度为90%。
其他研究发现GDM血浆中超敏C反应蛋白（hs-CRP）[20]、丙氨酸转氨酶[21]、γ-谷氨酰转移酶[22]、可溶性肾素受体[23]等蛋白质分子水平升高，血浆前蛋白A[24]、游离人绒毛促性腺激素[24]等分子水平降低，但是这些蛋白分子对GDM的预测能力及发病中的机制需进一步研究。
代谢物分子是不仅参与机体的能量供应和储存、物质合成和分解，还参与信号转导和细胞凋亡等多种活动，当机体代谢物分子紊乱会促进和加重多种疾病的发生发展，目前很多学者已经发现GDM患者在孕早期有代谢物分子改变，并且这些代谢物小分子可以作为GDM的预测因子。
在单个代谢物分子中空腹血浆葡萄糖研究较早也较全面，2010年国际糖尿病和妊娠研究组（IADPSG）指南提出在首次产检时高风险人群空腹血糖在5.1~6.9 mmol/L之间可以直接诊断GDM，但是2013年我国多中心研究[25]认为孕早期空腹血糖>5.1 mmol/L不能作为GDM的诊断标准。胆汁酸是胆固醇在肝脏的代谢产物，Hou等[26]发现我国人群孕早期血清中总胆汁酸>4.0 μmol/L的妊娠妇女患GDM的可能性是总胆汁酸<1.0 μmol/L的6.72倍，预测能力AUC为0.569，由于胆汁酸可通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联受体5（TGR5）改善胰岛素抵抗和糖代谢，推测GDM孕早期总胆汁酸水平升高可能属于代偿反应，此外由于胆汁酸与肠道菌群相互调节，因此GDM早期肠道菌群可能也有变化。Hou等[27]也发现孕早期血清游离脂肪酸、支链氨基酸、有机酸和含氧有机化合物在GDM和正常妊娠妇女间都有明显差异，2-氧-4-甲基颉草酸和氨基丁酸AUC值为0.687。
联合多种代谢物分子或者联合GDM高危因素获得的预测能力更好。Hou等[27]研究发现，当BMI、RBP4联合代谢物乙酰基天冬氨酸、顺-7-十六碳烯酸预测GDM时，AUC达到0.751，明显比单个预测分子预测效果好。英国Lu等[28]利用脂质代谢组学技术检测孕15周左右的血清脂质代谢物，发现联合三酰甘油（碳原子数∶双键数目为51∶1）、三酰甘油（48∶1）、卵磷脂（32∶1）和醚磷脂胆碱（40∶4）预测GDM的AUC为0.71，当4种代谢物分子与妊娠妇女年龄和BMI联合预测GDM时其AUC增加到0.74。Liu等[29]发现联合尿液中L-苯丙氨酰-L-脯氨酸、羟月桂酸左旋肉碱和左旋无水葡萄糖预测GDM的AUC可达到0.89。此外Zheng等[30]的研究中将三酰甘油与妊娠妇女的BMI、年龄、空腹血糖联合预测GDM，发现可明显增加其预测能力。
其他研究中发现很多其他差异代谢物改变也是GDM的危险因素，但对GDM的预测和诊断能力需进一步验证。以上研究也说明GDM妇女孕24周前有多种代谢分子和通路改变，涉及糖代谢、脂质代谢、胺类物质代谢、氨基酸类代谢改变等。
目前GDM分子预测研究取得很多成果，但还存在一些问题。首先，检测技术复杂没有标准化，尤其是代谢物分子检测结果在文献间重复性低，因此将其实际应用于临床，还需更多人群研究的证据。此外，不同预测分子的特异度和灵敏度有限，因此多种预测分子联合或者与高危因素联合或许能增加早期妊娠GDM预测的准确性。相信随着分子生物学检测技术、代谢组学和蛋白质组学等技术的发展，结合临床队列随访研究，能找到更简单、更特异的GDM早期诊断的分子标志物和检测方式。
所有作者均声明不存在利益冲突
