抗磷脂综合征是获得性易栓症的常见病因之一，其确诊需要与其他易栓性疾病特别是遗传性易栓症相鉴别。本文报道1例疑似抗磷脂综合征，但最终通过患者及其家系的基因检测明确诊断为遗传性蛋白S缺陷症。
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患者男，40岁。因反复下肢肿胀疼痛10年余，腹痛半月余于2017年6月14日收住到北京大学国际医院风湿免疫科。10年余前患者无诱因出现下肢疼痛和肿胀，致行走困难，在当地医院就诊，超声检查发现下肢静脉血栓形成（具体部位及大小不详）。数天后突然出现胸痛、憋气及咯血，行肺灌注通气显像检查提示肺栓塞，累及7个肺段。予以低分子肝素皮下注射，尿激酶输注，华法林口服3 mg/d治疗。上述症状逐渐缓解，监测国际标准化比率（INR），服药初INR控制在2.5左右，之后未再监测。数月后（具体不详）再发下肢静脉血栓，予以下腔静脉滤器置入术，用药同前，症状逐渐改善。此后分别于8年前和2年前再次发生下肢血栓，均以疼痛为主要表现，断续口服华法林治疗，但未监测INR值。半月前，无诱因出现中上腹痛，拒按压，无发热及呕血，化验血及尿淀粉酶均升高，CT检查提示胰腺炎并门静脉血栓形成。予以禁食、抑酸及抑酶治疗后腹痛缓解，血淀粉酶降至正常。院外查血常规、狼疮抗凝血因子、抗β2糖蛋白I（β2-GPI）抗体及抗心磷脂抗体未见异常，抗核抗体（ANA）1∶100，抗可溶性抗原（ENA）阴性，血小板100× 109/L。患者病程中无口及眼干燥，无口腔溃疡、关节肿痛及皮肤出血点。发病以来一般情况尚可，近1周禁食水，体质量无明显改变。家族史：祖母、父亲及两个叔叔均有反复血栓史。入院体格检查：体温36.8 ℃，脉搏76次/min，呼吸18次/min，血压96/59 mmHg，双下肢伸侧皮肤色素沉着、破溃结痂伴瘙痒，皮肤湿度和弹性正常，无肝掌、蜘蛛痣。各浅表淋巴结未扪及肿大。腹软无压痛反跳痛，肝脾未触及。心肺无异常。入院前2周患者停用华法林，以低分子肝素5 000 U 1次/d抗凝。入院后化验血常规正常；凝血检查：纤维蛋白降解产物18.60 g/L，D-二聚体定量2 389 μg/L，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）未见异常；蛋白S活性35.0%（63.5%~149%），蛋白C活性72.0%（70%~140%）；狼疮抗凝血因子试验（-），抗β2-GPI抗体（IgA、IgG、IgM）均（-），抗心磷脂抗体（IgA、IgG、IgM）均（-）；ANA（-）；免疫球蛋白（Ig）G 17.05 g/L，IgE 595 000 IU/L，IgA 4.69 g/L；丙氨酸转氨酶71 U/L，天冬氨酸转氨酶88 U/L，谷氨酰基转移酶124 U/L，总胆红素36.0 μmol/L，直接胆红素24.3 μmol/L，白蛋白39 g/L，β2微球蛋白2.65 mg/L，乳酸脱氢酶319 U/L，同型半胱氨酸16.9 μmol/L，三酰甘油1.79 mmol/L。门静脉CT三维成像：门静脉海绵状变，门静脉主干部分阻塞（门静脉及脾静脉血栓可能）所致门静脉高压；脾大。腹部彩超：门静脉、肠系膜上静脉内血栓形成，脾大。入院后诊断：下肢深静脉血栓形成，门静脉血栓形成，肺栓塞，下腔静脉滤器置入术后。进一步完善易栓症相关基因测序分析，涉及基因如下：V Leiden、G20210A、PROC、PROS、MTHFR、SERPNC1、CYP4V2、AKT1、CYP4F2、KLKB1和JAK2。检测结果提示，患者存在蛋白S1（PROS1）的第15号外显子第1 917位核苷酸C→G杂合突变，在蛋白质合成过程中预计会使编码蛋白质第639位的半胱氨酸被色氨酸替代。
在明确患者为蛋白S缺陷后，鉴于患者存在易栓家族史，为了证实患者系遗传性蛋白S缺陷并进一步预测患者子女罹患易栓症的风险，本研究采集患者父母、患者2个女儿血样进行蛋白S基因检测。检测发现患者父亲及患者长女均存在与患者突变位点一致的蛋白S突变（图1）。患者的诊断明确后，接受低分子肝素治疗基础上，逐渐序贯为华法林口服，指导患者INR值控制在2~3之间，随访半年，患者未再有新发血栓形成。
该病例本次就诊系因急性胰腺炎在外院急诊诊治过程中，发现新发门静脉血栓，且实验室检查发现ANA阳性和血小板减少，遂胰腺炎控制后到风湿科进一步就诊。结合患者反复血栓形成病史，狼疮抗凝物和心磷脂抗体筛查是明确患者是否存在获得性易栓症常见病因之一的抗磷脂综合征（APS）的必需。然而，除反复血栓形成的相关临床症状体征外，患者无关节肌肉疼痛、网状青斑等表现，辅助检查APS相关抗体未见异常，以及复查ANA为阴性。在蛋白S活性明显降低和明确的血栓家族史两条线索下，本研究进一步从患者及患者有血缘关系的直系亲属进行了易栓症基因检测，发现蛋白S存在第15号外显子第1 917位核苷酸C→G杂合突变，最终患者明确诊断为遗传性蛋白S缺陷症。
易栓症的鉴别诊断中，主要从获得性易栓症和遗传性易栓症两个层面进行鉴别，前者的病因可有APS、肿瘤、肥胖及高同型半胱氨酸血症等，而APS是获得性易栓症最常见的病因之一[1]。APS是一组以反复血栓形成或病态妊娠为主要表现伴血清抗磷脂抗体阳性的自身免疫病[2]。APS曾分为原发性APS和继发性APS，前者可无自身免疫性疾病的基础，后者常继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病[3]。该患者本次入院前于急诊科就诊，曾进行ANA等相关自身免疫性疾病筛查，发现ANA阳性，以及血小板减少，这也是后续患者进一步到风湿科就诊的主要原因。这提示临床工作中，对于血栓性疾病的诊断和鉴别诊断上，作为自身免疫性疾病的APS已被越来越多风湿科之外的临床科室所认知。
然而，患者至风湿科就诊进一步完善狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体以及抗β2-GPI抗体后未见异常，且复查ANA为阴性，血小板恢复正常，这给进一步明确诊治带来了困惑。患者抗磷脂抗体的阴性并不能完全排除APS的可能性，因为尚不能排除"血清阴性"APS可能。"血清阴性"APS现阶段更多的是指前述的LA、抗心磷脂抗体和抗β2-GPI抗体为阴性的APS[4]。血清阴性这一概念，有其局限性，因为抗磷脂抗体种类繁多，远不止于上述提及的3种，譬如抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗膜联蛋白A2/5抗体、抗β2-GPI结构域1抗体等磷脂抗体，这些抗体目前没有在临床检验中广泛开展，但对于APS的补充诊断有着重要的临床价值。对于本例并没有进一步的做其他抗磷脂抗体的检测，主要是因为患者缺乏APS的其他临床表现和实验室检查证据，前者如网状青斑，后者如血小板减少及APTT延长等。相反患者在诊治过程中发现蛋白S活性明显降低，结合患者明确的易栓症家族史，所以从遗传性易栓症的角度进行进一步的鉴别和排查。当然，也可以进一步完善更多的磷脂抗体的检测之后，再进一步去明确遗传性易栓症的可能，但是抗磷脂抗体的种类和数量会随着对APS认知的深入和检验医学的发展越来越多，即便将现有的已开展的磷脂抗体全部检测，倘若结果阴性，依然不能排除患者血清阴性APS的可能。相反，患者有明显的蛋白S活性下降，加之明显的易栓症家族史，倘若患者系遗传性蛋白S异常，那么围绕蛋白S的基因进行检测或许可以直接明确诊断。当然，蛋白S活性的下降也需要鉴别继发性因素导致的可能，比如抗凝药物华法林的使用，可以导致蛋白S活性降低，然而继发性的蛋白S活性下降通常缺乏家族史，有助于鉴别。
因此，对该例患者做了进一步包含蛋白S在内的遗传性遗传症相关的多基因的检测。检测结果也证实了我们的推测，患者系一例蛋白S第15号外显子第1 917位核苷酸C→G杂合突变患者。至此，只能诊断患者存在基因突变，而不能明确患者是否为遗传性的蛋白S缺陷症。为进一步明确诊断，采集患者直系亲属血液标本，进行蛋白S基因检测，其父亲和长女在蛋白S基因的同一外显子同一位点检测到相同的核苷酸突变，由此最终明确诊断该患者为遗传性蛋白S缺陷症。其长女目前并无血栓形成表现，但是因为存在这样的基因突变，可能在将来会如其父（本患者）一样反复血栓形成，但是却不必再像父亲一样经历如此周折的诊断和鉴别诊断，这或许是基因检测带来的临床获益之一。此外，从另一个角度而言，直接明确诊断，诊断弯路的减少势必会带来更多的医疗卫生资源的节约。
而对于基因检测对患者带来的经济负担，也是临床医师需要考虑的一个重要环节。随着检验技术的迅猛发展，多数患者可以接受易栓症基因检测费用。
所有作者均声明不存在利益冲突
