新发病毒性脑炎（emerging viral encephalitis，EVE）是由新发现的病毒（新病毒）引起的感染性脑炎。已知的病毒（旧病毒）对人类的神经侵袭性后果新近才被确认，或者旧病毒扩散到了新的地域与人群，也属于EVE的范畴。在自然界中，病毒在其自然宿主中形成稳定的感染循环，当病毒跨物种传播到新的宿主，例如从野生动物或者家禽家畜传染给人类，就导致人类发生新发感染性疾病和人兽共患疾病（zoonosis）。人感染嗜神经病毒的表现可以从无症状感染到致死性脑炎。多数EVE难以在人类中形成持续的人传人的流行，除非通过偶然事件再次发生跨物种传播。近年来，病原体检测技术的进步大大提高了我们对新发感染性疾病鉴定的能力与效率，宏基因组二代测序（next-generation sequencing，NGS）已经成为实用的病原体临床检测技术。在感染性脑炎方面，国内、国外学者也发现了一系列EVE，扩展了神经侵袭性病毒的谱系。

在过去的几年里，中国学者应用NGS等技术发现一系列新型RNA病毒，使我们对病毒界有了全新的认识。Shi等^[1]从蜱和其他各种昆虫中分离出了许多分段病毒（有4或5个片段）并被指定为荆门蜱病毒，该组被归类为黄病毒科。黄病毒科包括黄病毒、肝炎病毒、瘟病毒、庚型肝炎病毒和荆门蜱病毒等属。黄病毒具有单股正链RNA基因组，多经蚊子和蜱传播。2019年Wang等^[2]发现了由一种新发蜱传病毒导致的感染性疾病：先证者是1例来自内蒙古阿龙山镇的发热的患者，采用NGS、病毒培养和电子显微镜鉴定出一种新型RNA病毒，命名为阿龙山病毒（ALSV），属于黄病毒科中的荆门病毒属。之后在其他患者以及该地区的蜱虫和蚊子也检测到ALSV。ALSV脑炎主要表现为发热、头痛、精神萎靡和意识水平下降，脑脊液白细胞数正常或者升高，淋巴细胞为主，预后良好。ALSV脑炎的临床表型尚需要进一步的研究与描述。

庚型肝炎病毒（pegivirus，HPgV）也属于黄病毒科，人群的血清阳性率为1%~20%，近两年有研究提示HPgV引起白质脑炎。2018年Bukowska-Ośko等^[3]在3例病因不明的脑炎患者的血清和脑脊液中鉴定出了HPgV。尸检脑病理研究发现：患者以脑白质受累为著，病理学显示脑白质淋巴细胞浸润和胶质增生，HPgV抗原在淋巴细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中均有表达，脑组织RNA序列HPgV阳性^[4]。在进行性白质脑炎的鉴别诊断中，HPgV作为潜在的病原体值得予以鉴别。

伪狂犬病毒（pseudorabies virus，PRV）也称猪疱疹病毒Ⅰ型，其对人类的致病性是在最近几年确定的。PRV为双链DNA病毒，属于疱疹病毒科中的a疱疹病毒亚科。猪是PRV自然宿主之一，病猪的神经病理学改变为脑脊髓炎与神经节炎。2016年北京协和医院神经科牵头多中心脑炎协作组采用脑脊液NGS鉴定病原体，发现PRV可导致人类重症病毒性脑炎^[5]。华山医院应用NGS在1例眼内炎患者的玻璃体液中检测到PRV，并通过PCR与血清学检测确认PRV可以跨物种传染人类^[6]。人类PRV脑炎具有较特征性的临床表现与神经影像学改变：患者主要为从事生猪产业并有病猪接触史，急性起病，发热、头痛、癫痫发作、意识障碍，可合并视网膜炎。影像学提示大脑灰质受累为主的坏死性脑炎，受累部位包括边缘系统、基底节与脑干等，阿昔洛韦或者更昔洛韦治疗可能有效^[5,7]。近年临床未见新的PRV脑炎病例报告，可能与养猪场净化和仔猪疫苗接种等措施有关。

新型布尼亚病毒，又称发热血小板减少综合征病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV），2009年由我国学者首次发现，属于布尼亚病毒科白蛉病毒属^[8]。临床表现为发热、血小板减少、乏力、肌肉酸痛、腹泻等，部分病例出血、多器官功能衰竭。SFTSV经蜱传播，5~7月为发病高峰期^[9]。发热血小板减少综合征（SFTS）患者中合并脑病/脑炎比例为13%~19%，脑炎患者的病死率达44.7%^[10]。脑脊液中检测到SFTSV是确诊SFTSAE主要依据。张晓婷等^[11]报道具有脑炎表现的SFTS患者脑脊液中检测到病毒核酸。Wang等^[12]对SFTS脑炎患者的病毒株进行了宏基因组学分析，发现山东的SFTSV脑炎毒株与已发表的山东省和韩国毒株基因同源性99.9%，推测SFTSV本身具有嗜神经性，入侵神经系统机制可能是借助于Gn介导的胞吞作用。

博尔纳病毒具有神经侵袭性，可导致多种哺乳动物的致死性脑膜脑炎。2015年该病毒对人类的感染性被首次发现：斑纹松鼠1型博尔纳病毒导致3名松鼠饲养者发生致死性脑炎，患者神经影像学提示大脑皮质、基底核和脑干受累；尸检脑组织NGS发现斑纹松鼠1型博尔纳病毒基因，并通过免疫组织化学染色等方法证实^[13]。2018年Schlottau等^[14]报道了接受同一供体的3例器官移植患者患博尔纳病毒脑炎。该病的神经病理改变为淋巴细胞性硬化性脑脊髓炎，病变主要累及基底节、海马、上部脑干或者呈更弥漫的脑损害，病毒颗粒分布于神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞内；其中1例患者的周围神经病理显示坏死性淋巴细胞性神经炎，说明该病毒还可以侵袭周围神经系统^[15]。

对我国神经科医生来说，1937年在乌干达西尼罗河地区被发现的西尼罗病毒（West Nile virus，WNV）可谓是EVE的病因之一——WNV脑炎于本世纪初在我国首次出现^[16]。鸟类是WNV主要的贮存宿主，经蚊传播。1999—2010年美国大约有300万人感染了该病毒^[17]，约1%的病例累及神经系统，表现为脑膜炎、脑炎和弛缓性麻痹（类似脊髓灰质炎），病死率10%~30%^[18]。2004年我国新疆伽师县出现不明原因的病毒性脑炎，最终由中国疾病预防控制中心等单位通过血清学检测确诊为WNV脑炎^[16]。2011年伽师县再次发现WNV脑炎病例组^[19]。WNV与流行性乙型脑炎病毒同属黄病毒属，两者临床均可表现为脑膜炎、脑炎和弛缓性麻痹，发病季节相同，血清学存在抗体交叉反应——WNV患者血清抗流行性乙型脑炎病毒抗体（IgM）检测可呈阳性^[16]，这为临床医生鉴别诊断西尼罗病毒性脑炎带来一定的挑战。

星状病毒对免疫抑制人群的神经侵袭性值得关注。星状病毒是单股正链RNA病毒，主要通过粪-口途径传播，是引起胃肠道疾病常见病因体之一。2010年Blomström等^[20]研究丹麦水貂养殖场的水貂震颤综合征——表现为震颤、蹒跚步态、共济失调和截瘫，发现患病水貂脑病理学提示病毒性脑炎：严重的神经元变性，星形胶质细胞增生以及脑部T淋巴细胞和巨噬细胞浸润；脑组织NGS发现为星状病毒；将患病水貂脑匀浆接种给健康水貂，可引发水貂震颤综合征。同天，首例人类星状病毒脑炎被发现^[21]：患者住在水貂养殖场附近，患有X-连锁丙种球蛋白缺乏症，在患脑炎2个月后死亡，病理检查符合病毒性脑炎，脑组织NGS检测到星状病毒。目前，星状病毒脑炎病例累计仅有10例左右，除了1例免疫功能正常的成年病例自限，其他病例均为免疫功能低下的患者，多数死亡。随着国内器官移植等免疫抑制人群的增多，星状病毒脑炎值得相关医生关注。

对人类细小病毒4（human parvovirus 4，HPARV4）与脑炎关系的探索，源于寻找印度北方地区急性脑炎综合征（AES）相关病原体的系列研究。当地的AES呈季节性流行，病死率达20%~30%，病因多数不明。2011后采用NGS技术后，一系列病原体被鉴定出来，包括肠病毒与恙虫病东方体等。2015年Prakash等^[22]通过NGS在脑脊液/血浆中鉴定出HPARV4核酸序列，序列与印度南部儿童脑炎患者脑脊液中检测的序列具有极高的同源性。2019年Arankalle等^[23]报告的AES病例中，25.6%的脑脊液与19.3%的周围血HPARV4核酸阳性。目前仍难以确定HPARV4对中枢神经系统（CNS）的致病性，主要是因为缺少神经病理学的证据。另外，印度AES的界定不严格，患者表现各异，临床表型一致性较差，有些病例显然不符合脑炎诊断标准——因不适当食用荔枝而导致的儿童低血糖脑病也曾被归入其中^[24]。

尼帕病毒（Nipah virus，NiV）是传染性最强、病死率最高的嗜神经病毒之一。NiV为RNA病毒，属于副黏病毒科亨德拉尼帕病毒属。果蝠是NiV自然宿主，病毒从感染的家猪传染给人。病猪的呼吸道飞沫与分泌物具有传染性，接触病猪或其受污染的物品可以致病，存在人传人的现象，包括医护人员院内感染的。主要表现为重症脑炎和肺炎。1998—1999年马来西亚的养猪从业者暴发严重疫情，首次确认NiV对人类的致病性，疫情导致257例脑炎，其中死亡达百例，之后南亚地区又发生过十余次疫情^[25]。Yu等^[26]研究发现，我国野生蝙蝠少数个体NiV抗体阳性，提示有感染NiV的可能性，但在蝙蝠粪便和咽拭子样本中未检测到病毒RNA或者分离出病毒。我国尚无该病病例报告。对具有相关动物接触史，或者国际旅行者的重症脑炎合并肺炎病例，临床医生需要具有生物安全与防疫意识。

人类冠状病毒（humancoronavirus，HCoV）包括HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43等，其他还包括3种新近发现的冠状病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。HCoV是呼吸道感染的重要病因，仅有少数种类的HCoV具有神经侵袭性。体外试验发现HCoV-OC43和HCoV-229E可以持续感染人类少突胶质细胞，而小鼠感染小鼠肝炎病毒（一种冠状病毒）是研究炎性脱髓鞘和多发性硬化的模型之一^[27]。Nilsson等^[28]报道了一例急性淋巴细胞白血病的患儿出现HCoV-OC43所致的呼吸道感染，随后出现进展性脑炎表现，最终死亡。患儿脑脊液检查中未检测到HCoV-OC43，但其尸解脑组织NGS发现HCoV-OC43阳性。有学者报道炎性脱髓鞘病患者脑脊液中或者脑组织中HCoV-229E核酸阳性。尽管在SARS-CoV-2重症肺炎患者中神经系统并发症比较常见，但目前的临床与病理学研究结果不支持SARS-CoV-2具有显著的神经侵袭性。

NGS提升了临床对EVE的诊断能力，也带来了新的挑战。EVE仍将会不期而遇，在解读提示EVE的NGS阳性报告时，临床医生仍需要坚持立足于临床。NGS阳性结果本身并不能证明微生物的致病性，病毒核酸阳性更不代表标本中存在完整的活性的病毒颗粒。病毒颗粒或者其核酸片段有可能通过淋巴细胞或者其他途径进入脑脊液或者脑组织中，但并未对CNS形成损害。一种EVE的最终确立，首先应从临床方面应该确定其临床表型，即由临床表现、脑脊液学和神经影像学等构成的特定的脑炎综合征类型^[29]；如果脑脊液NGS检测提示新发病毒核酸阳性，需要检索和评估其神经侵袭性的研究证据。对EVE的确认，还需要借助神经病理学以及蛋白与基因水平的研究方法，阐释病毒神经侵袭性的机制。