分析中老年患者共病及多重用药的特征，评估潜在药物间相互作用（DDIs）的风险。
回顾性分析2016年1至12月解放军总医院第二医学中心年龄≥45岁门诊长期随诊患者，利用门诊电子病历及年度查体报告收集患者共病及多重用药情况，通过Lexicomp® Drug Interactions数据库分析其DDIs的发生频次及等级，进行归纳、排序，并分析其临床特征。
研究共纳入1 340例患者，其中930例（69.40%）使用5种及5种以上的药物，660例（49.25%）使用≥10种的药物。多因素分析显示年龄、共病数量是过度多重用药的独立影响因素。纳入Lexicomp® Drug Interactions数据库分析药品共计120种，检出具有临床意义的DDIs（C+D+X级）频次为857例次，平均总检出频次为0.8次/人。其中，X级别的DDIs以神经系统用药占比最高。
中老年患者共病及多重用药现象非常突出，DDIs的潜在风险普遍存在，对于有神经系统用药者要尤其重视。
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在全球老龄化的背景下，"共病"问题日益突出[1]，与之相关的多重用药已成为我国以及全世界亟待解决的重要公共卫生问题[2]。目前对于疾病的诊治主要参照单一疾病的临床实践指南[3]，导致多重用药的情况越来越普遍，药物间相互作用（DDIs）所致的药物不良反应问题日趋严重，增加了共病患者治疗风险[4]。因此，如何保证共病患者的临床获益，识别DDIs，特别是专科用药与非专科用药间的相互作用，是临床医师、药师面临的重要课题。本研究分析中老年患者共病及多重用药的特征，评估潜在DDIs的风险。
本研究为病例系列研究。连续纳入解放军总医院第二医学中心2016年1至12月门诊中老年患者的临床资料。利用医院信息管理系统，选取年龄≥45岁患者的门诊电子病历及年度查体报告，收集包括年龄、性别、所患主要慢性疾病以及门诊用药情况等临床特征进行回顾性分析。
本研究已获得解放军总医院伦理委员会批准（批文号：S2018-081-02号），并取得患者知情同意权。
本研究纳入12种中老年患者的常见慢性疾病，包括高血压病、高脂血症、糖尿病（糖尿病前期）、冠心病、脑血管病、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、慢性肾脏病、脂肪肝、胃食管反流病、结肠息肉、胆囊结石（胆囊切除术后）和恶性肿瘤（癌前病变）。慢性病为该组人群参加2016年度参加中心健康查体及门诊就诊所确诊的疾病。
利用解剖治疗学药物（ATC）系统对药品进行重新分类[5]。ATC系统是世界卫生组织（WHO）对药品的官方分类系统。ATC系统将药物分为5个级别，其中第1级由一位字母组成（ATC1st），代表药物解剖学上的分类，共有15个组别：分别为A（消化系统及代谢）、B（血液和造血器官）、C（心血管系统）、D（皮肤病用药）、G（泌尿生殖系统及性激素）、H（非性激素和胰岛素类的激素类系统用药）、J（系统用抗感染药）、L（抗肿瘤药和免疫机能调节药）、M（肌骨骼系统）、N（神经系统）、P（抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药）、R（呼吸系统）、S（感觉器官）、V（杂类）及Z（类型待定）。第2级由两位数字组成，代表药物的治疗学副族，第3级由一位字母组成，代表药物的药理学副族，第4级由一位字母组成，代表药物的化学副族，第5级由两位数字组成，代表化学物质（ATC5th）。本研究中，将ATC系统第一级别中的Z分类（类型待定）定义为中成药用药。对于多重药物风险程度分级，本研究将每日服用化学物质（ATC5th）<5种的定义为非多重用药组，将每日服用5至9种药物的患者定义为多重用药组，每日服用≥10种药物的患者定义为过度多重用药组。
本研究基于国外广泛使用的Lexicomp® Drug Interactions数据库对DDIs进行分析和评价。LexicompR数据库始建于1978年，是一款集药品信息和医疗项目于一体的信息化软件[6]。LexicompR数据库有多个功能模块，其中Lexicomp® Drug Interactions模块可提供DDIs的分析和查询，该数据库可以同时输入多种药品，经排列组合后依据危险等级筛选出存在相互作用的药品，具有信息齐全、组合化筛选、更新及时等特点。依据DDIs的临床意义及风险，将其分为A、B、C、D、X共5类及提供相应解释和处理建议。其中A类，表示无已知相互作用；B类，无须采取行动：存在相互作用，但无证据显示相互作用有临床意义；C类，监测治疗：存在相互作用，且有临床意义，合并用药获益通常大于风险，需进行适当监测，少数患者可能需要调整用药剂量；D类，建议调整治疗：存在相互作用，且有临床意义，需对患者进行个体评估以权衡利弊，同时需进行更密切的监测、剂量调整或者更换治疗用药；X类，避免合用：存在相互作用，且有临床意义，合并用药风险通常大于获益，应避免合用。
采用SPSS 21.0软件进行统计学处理，正态分布的计量资料以
±s表示，组间比较采用t检验；率的比较用χ2检验；应用多项logistic回归模型分析多重用药的影响因素，计算比值比（OR）及其95%可信区间（CI）。均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入1 340例患者，其中男1 282例（95.7%），女58例（4.3%）。年龄46~95（72±10）岁。其中高脂血症、脂肪肝、高血压病、糖尿病/糖尿病前期及冠心病具有较高的患病率（表1）；其中共病<3种、3~5种、>5种的患者分别有227、789、265例。该人群总体共患病为（4.0±1.8）种，各单病种均有较高的共患病率（表2）。
1 340例患者主要共病分布情况（例）
1 340例患者主要共病分布情况（例）
| 疾病名称 | 分布 | 疾病名称 | 分布 |
|---|---|---|---|
| 慢性肾脏病 | 81 | 结肠息肉 | 337 |
| 胃食管反流症 | 166 | 冠心病 | 662 |
| 脑血管病 | 189 | 糖尿病/糖尿病前期 | 664 |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 212 | 高血压病 | 848 |
| 肿瘤/癌前病变 | 217 | 脂肪肝 | 869 |
| 胆囊结石（胆囊切除术后） | 234 | 高脂血症 | 873 |
1 340例共病患者多重用药相关因素分析
1 340例共病患者多重用药相关因素分析
| 项目 | 非多重用药（410例） | 多重用药（270例） | 过度多重用药（660例） | |
|---|---|---|---|---|
| 性别［例（%）］ | ||||
| 男 | 394（96.1） | 257（95.2） | 631（95.6） | |
| 女 | 16（3.9） | 13（4.8） | 29（4.4） | |
| 年龄分布［例（%）］ | ||||
| ≤60岁 | 116（28.3） | 33（12.2） | 23（3.5） | |
| 61~70岁 | 147（35.9） | 88（32.6） | 158（23.9） | |
| 71~80岁 | 83（20.2） | 95（35.2） | 283（42.9） | |
| 81~90岁 | 58（14.1） | 49（18.1） | 177（26.8） | |
| >90岁 | 6（1.5） | 5（1.9） | 19（2.9） | |
| 共病情况［例（%）］ | ||||
| 冠心病 | 125（30.5） | 116（43.0） | 421（63.8） | |
| 高血压病 | 193（47.1） | 164（60.7） | 491（74.4） | |
| 糖尿病/糖尿病前期 | 165（40.2） | 129（47.8） | 370（56.1） | |
| 高脂血症 | 239（58.3） | 189（70.0） | 445（67.4） | |
| 脑血管病 | 32（7.8） | 39（14.4） | 118（17.9） | |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 48（11.7） | 29（10.7） | 135（20.5） | |
| 慢性肾脏病 | 15（3.7） | 15（5.6） | 51（7.7） | |
| 脂肪肝 | 268（65.4） | 169（62.6） | 432（65.5） | |
| 胆囊结石（胆囊切除术后） | 45（11.0） | 45（16.7） | 144（21.8） | |
| 胃食管反流病 | 47（11.5） | 29（10.7） | 90（13.6） | |
| 结肠息肉 | 88（21.5） | 67（24.8） | 182（27.6） | |
| 肿瘤/癌前病变 | 41（10.0） | 28（10.4） | 148（22.4） | |
ATC1st（种， ±s） | 1.67±0.79 | 3.92±1.19 | 6.70±1.74 | |
ATC5th（种， ±s） | 2.09±1.09 | 7.03±1.44 | 19.06±8.27 | |
注：ATC为解剖治疗学药物系统，其中ATC1st为第1级，ATC5th为第5级
本研究共纳入门诊常规药物610种，其中口服药物369种，总计使用频次为15 332例次。利用ATC系统对药物进行重新分类，其中ATC第一级代码，基于解剖学的系统分布为（4.6±2.6）种，其中使用率最高的系统用药前5位分别是中成药（25.85%）、消化道及代谢系统（20.62%）、心血管系统（19.36%）、神经系统（7.79%）及呼吸系统（5.60%）用药。ATC第五级代码显示该人群用药数量（11.4±9.7）种（1~59种）（表3）。以非多重用药组为参照组的多项logistic回归分析显示：性别（男比女）、年龄（≤80岁比>80岁）、共病数目（<5种比≥5种）的OR值（95%CI）分别为：0.89（0.47~1.71）、1.85（1.34~2.57）、3.43（2.60~4.55），结果提示年龄及共病数量是过度多重用药的独立影响因素。
1 340例共病患者ATC分类系统中的药物使用频次及占比情况[例次（%）]
1 340例共病患者ATC分类系统中的药物使用频次及占比情况[例次（%）]
| ATC1st分类 | 药品分布 |
|---|---|
| 类型待定（中成药） | 3 963（25.85） |
| 消化道及代谢系统 | 3 162（20.62） |
| 心血管系统 | 2 969（19.36） |
| 神经系统 | 1 194（7.79） |
| 呼吸系统 | 859（5.60） |
| 肌肉骨骼系统 | 776（5.06） |
| 血液和造血器官 | 699（4.56） |
| 皮肤病用药 | 416（2.71） |
| 生殖泌尿系统和性激素 | 398（2.60） |
| 感觉器官 | 378（2.47） |
| 抗肿瘤药和免疫机能调节药 | 271（1.77） |
| 系统用抗感染药 | 106（0.69） |
| 非性激素和胰岛素类的激素类系统用药 | 94（0.61） |
| 杂类 | 46（0.30） |
| 抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药 | 1（0.01） |
注：ATC为解剖治疗学药物系统，其中ATC1st为第1级
本研究纳入口服药物共369种，因部分药物，其中包括大量中成药（25.85%），未被Lexicomp® Drug Interactions数据库收录而无法进行DDIs检索，共计纳入分析的口服药物120种。DDIs的总检出频次为1 071例次，因A、B级相互作用无临床意义，故不纳入分析。C、D、X级相互作用记录共857例次，人均总检出频次为0.8次，其中C级591例次（69.0%），D级233例次（27.0%），X级33例次（4.0%）。在发生DDIs药物中，心血管系统用药占比为33.96%、血液和造血器官系统用药占27.36%、神经系统用药占16.28%、肌肉-骨骼系统用药占10.56%、消化道及代谢系统用药占8.46%（表4）。其中，X级别的DDIs，在神经系统用药间的药物联用检出频次最高，主要集中在奥氮平（抗精神病药物）与苯二氮
衍生物类药物（如艾司唑仑、劳拉西泮及氯硝西泮等）合用。X、D、C级DDIs总发生频次分别为33、233、591例次，其中检出频次前5位的常见具体药物组合分布及检出频次见表5。
1 340例共病患者药物系统分类与DDIs级别[例次（%）]
1 340例共病患者药物系统分类与DDIs级别[例次（%）]
| ATC1st分类 | DDIs分级 | 总计 | ||
|---|---|---|---|---|
| C | D | X | ||
| 消化道及代谢 | 81（6.85） | 59（12.66） | 5（7.58） | 145（8.46） |
| 血液和造血器官 | 319（26.99） | 148（31.76） | 2（3.03） | 469（27.36） |
| 心血管系统 | 514（43.49） | 61（13.09） | 7（10.61） | 582（33.96） |
| 生殖泌尿系统和性激素 | 12（1.02） | 0（0） | 1（1.52） | 13（0.76） |
| 非性激素和胰岛素类的激素类 | 10（0.85） | 10（2.15） | 0（0） | 20（1.17） |
| 系统用抗感染药 | 1（0.08） | 4（0.86） | 5（7.58） | 10（0.58） |
| 抗肿瘤药和免疫机能调节药 | 2（0.17） | 0（0） | 0（0） | 2（0.12） |
| 肌肉骨骼系统 | 178（15.06） | 3（0.64） | 0（0） | 181（10.56） |
| 神经系统 | 61（5.16） | 179（38.41） | 39（59.09） | 279（16.28） |
| 呼吸系统 | 4（0.34） | 2（0.43） | 7（10.61） | 13（0.76） |
注：DDIs为药物间相互作用；ATC为解剖治疗学药物系统，其中ATC1st为第1级
1 340例共病患者检出频次前5位的常见DDIs数量与等级分布情况（例次）
1 340例共病患者检出频次前5位的常见DDIs数量与等级分布情况（例次）
| DDIs等级及常见药物组合 | 检出频次 | |
|---|---|---|
| X级 | ||
| 奥氮平艾司唑仑 | 9 | |
| 奥氮平劳拉西泮 | 5 | |
| 奥氮平氯硝西泮 | 2 | |
| 胺碘酮莫西沙星 | 1 | |
| 硝苯地平卡马西平 | 1 | |
| D级 | ||
| 氯吡格雷银杏叶提取物 | 99 | |
| 艾司奥美拉唑氯吡格雷 | 28 | |
| 艾司唑仑唑吡坦 | 22 | |
| 氨氯地平辛伐他汀 | 15 | |
| 聚普瑞锌左甲状腺素 | 9 | |
| C级 | ||
| 氯吡格雷瑞舒伐他汀 | 73 | |
| 氯吡格雷氨基葡萄糖 | 61 | |
| 阿司匹林阿仑膦酸钠 | 54 | |
| 氯吡格雷氨氯地平 | 48 | |
| 阿托伐他汀西格列汀 | 19 | |
注：DDIs为药物间相互作用
当下，人口老龄化已成为全球趋势。共病及多重用药被认为是最常见、最重要的老年综合征，已成为全球严重的公共卫生问题[7]。因此，如何维护共病治疗与多重用药风险防控之间的平衡是临床医师、药师面临的重要课题。
本研究显示该人群的总体共患病数目为（4.0±1.8）种。尽管未纳入骨骼肌、泌尿、皮肤及眼科等系统疾病的调查，但从患者的用药ATC解剖学系统分类上看，其系统用药数目为（4.6±2.6）种，进一步说明了共病的严峻事态。多重用药通常指患者同时服用≥5种的药品[8]。有学者进一步将同时服用≥10种药物，定义为过度多重用药[9,10]。本研究结果显示，本组患者中930例（69.40%）使用5种及5种以上的药物，其中660例（49.25%）患者同时使用≥10种的药物。刘淼等[11]对2012—2014年北京地区5 530例>80岁老年人的横断面调查显示，多重用药占比高达64.8%，与本研究的结果相近，然而，在过度多重用药组占比方面，本组人群远高于国外研究[12,13,14]，原因可能与中成药的广泛使用有关。本研究利用Lexicomp® Drug Interactions数据库检出的D及X级的DDIs中，神经系统用药频次占比分别为38.41%及59.09%，提示在多重用药管理中，尤其要重视神经系统间及与其他专科联合用药之间潜在的相互作用。需要说明的是，大量中成药未被数据库收录而无法进行DDIs检索，但大量研究表明许多中药成分是药物细胞代谢P450酶（CYP450）的诱导剂或抑制剂，可能影响其他药物的代谢，进而产生DDIs[15]，但是在临床实践中这类潜在相互作用往往未引起足够的重视，因此强调立足国内现状，建立整体观念，开发包含中药成分在内的DDIs的警示软件，对于监测DDIs及药源性疾病的发生就显得尤为重要。目前，对于跨学科间的多重用药管理迫在眉睫，除了利用DDIs评价数据库对处方进行审核外，临床医生也应该熟悉并掌握Beers[16]、STOPP/START[17]等潜在不恰当用药筛查工具以加强用药管理。近年来，为共病患者提供药物治疗管理服务[18]的理念在国内也逐步兴起，通过开设医师-药师联合门诊、跨学科药物管理团队等新模式也取得了一定的成效。
本研究不足之处：首先，入选病例以男性患者为主，存在研究的局限性和偏倚，后续将会通过扩大病例来源和样本量，进一步验证研究结果；其次，本研究仅通过DDIs评价数据库分析DDIs，对于实际的临床结局缺乏进一步的研究。期待更大规模、多中心的前瞻性队列研究来观察多重用药对共病患者临床结局的影响。
所有作者均声明不存在利益冲突
