分析瑞戈非尼在晚期结直肠癌真实世界中的应用剂量、疗效及安全性。
收集2018年5月至2019年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受瑞戈非尼治疗的经标准方案治疗失败的晚期结直肠癌患者的临床资料，分析瑞戈非尼的剂量特点、疗效及安全性。主要终点指标为总生存期（OS）。
共114例患者纳入本研究，其中男83例，女31例；中位年龄61岁。瑞戈非尼单药治疗83例，联合治疗31例。起始剂量80、120、160 mg分别为57例（50.0%）、24例（21.1%）和28例（24.6%）。30.9%（25/81）的低起始剂量患者在治疗过程中进行了剂量上调。最终日剂量80和120 mg分别为45例（39.5%）和36例（31.6%）。中位随访时间8.5个月，客观缓解率（ORR）1.0%，疾病控制率（DCR）52.1%，中位无进展生存期（PFS）2.4个月（95%CI：0.80~10.57），OS 11.0个月（95%CI：9.03~缺失值）。不同最终日剂量间的PFS及OS差异无统计学意义（P>0.05），120 mg组中位OS最长，达16.7个月。单药和联合治疗的中位OS差异无统计学意义（P>0.05）。疾病进展后继续瑞戈非尼治疗患者（20例）的中位OS长于停用者（52例），分别为16.7和9.1个月（χ2=2.305，P=0.116）。7.9%（9/114）的患者因不良事件停药，包括手足皮肤反应、消化道出血、蛋白尿、肝功能损伤。
瑞戈非尼治疗经标准方案治疗失败的晚期结直肠癌患者的生存获益良好。起始剂量120 mg的瑞戈非尼具有较好的风险/获益比，较为适合晚期结直肠癌患者。
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结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一[1]。在中国，结直肠癌的发病率和死亡率逐年上升，分别排名第3和第5[2,3]。
瑞戈非尼是一种口服小分子多靶点激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞增殖、转移、血管新生、免疫逃逸等关键进程发挥抗肿瘤作用。既往多项Ⅲ期临床证实瑞戈非尼可以显著延长标准治疗失败的晚期结直肠癌患者的生存期[4,5]。瑞戈非尼已成为晚期结直肠癌的标准后线治疗手段。在临床研究及真实世界应用中，有20.0%~50.0%的患者因不良反应需调整瑞戈非尼的剂量[4,6,7,8,9]。优化剂量、合理处治不良反应是目前瑞戈非尼临床研究的重点之一。国际上已有多个研究对瑞戈非尼起始剂量及给药模式进行了探讨。瑞戈非尼于2017年在中国获批上市，目前尚缺乏其在中国晚期结直肠癌患者真实世界中应用的数据。本研究分析了中国医学科学院肿瘤医院单中心真实临床中瑞戈非尼治疗的晚期结直肠癌剂量特点、疗效及安全性。
回顾性队列研究。收集2018年5月至2019年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受瑞戈非尼处方的晚期结直肠癌患者资料。纳入标准：（1）经组织学或细胞学证实的转移性结直肠癌患者；（2）既往至少接受过≥2线标准方案治疗失败的患者；（3）接受至少一剂瑞戈非尼治疗；（4）具有可供分析的临床资料。排除标准：（1）结直肠肿瘤病理类型为非腺癌的患者；（2）TNM分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者。本研究获得中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的批准（审批号：20/371-2156）。
收集患者的临床特征[年龄、性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、原发灶状态、转移部位]、病理学特征（分化程度、免疫组化、基因分型）、既往治疗信息（化疗线数、化疗方案）、瑞戈非尼治疗相关信息（剂量、周期、疗效、不良反应）及患者生存情况。主要终点指标为总生存期（OS）。其他终点指标包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）与安全性。PFS定义为开始接受瑞戈非尼治疗至肿瘤进展或死亡的时间。OS定义为开始接受瑞戈非尼治疗至任何原因导致患者死亡的时间。研究根据实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）进行疗效评价。ORR定义为疗效评价达到完全缓解（CR）及部分缓解（PR）的患者占所有可评效患者的比例。DCR定义为疗效评价达到CR、PR及疾病稳定（SD）的患者占所有可评效患者的比例。
应用SPSS 22.0软件和R3.6.3软件进行统计分析。性别、ECOG评分、原发灶部位、原发灶状态、转移部位、错配修复蛋白、分子病理、起始日剂量、最终日剂量、疗效等定性资料，采用率和频数描述。患者日剂量等定量资料，不符合正态分布，以M（Q1，Q3）表示。既往曾接受和未接受过贝伐珠单抗治疗者、瑞戈非尼单药与联合治疗者、继续瑞戈非尼治疗与停用者的PFS，不符合正态分布，采用中位数进行描述，运用Wilcoxon秩和检验比较组间PFS总体分布位置是否有差别；最终日剂量为80、120、160 mg者的PFS，不符合正态分布，采用中位数进行描述，运用Kruskal-WallisH秩和检验比较组间PFS总体分布是否有差别。既往曾接受和未接受过贝伐珠单抗治疗者、瑞戈非尼单药与联合治疗者、继续瑞戈非尼治疗与停用者、最终日剂量为80、120、160 mg者的OS，采用Kaplan-Meier法及Log-Rank检验绘制生存曲线及不同组间生存曲线位置比较。双侧检验，检验水准α=0.05。
共收集116例晚期结直肠癌患者的临床资料，其中2例经确认未行瑞戈非尼治疗，最终纳入114例分析。男83例，女31例；中位年龄61岁。左半结直肠癌86例（75.4%），右半结肠癌24例（21.1%），左右半结肠双原发癌1例（0.9%），原发灶位置不详3例（2.6%）。87例（76.3%）接受了原发灶切除，未切除者26例（22.8%）。转移部位以肝脏、肺、远处淋巴结最为常见，分别占69.3%、44.7%和54.4%。79例患者可收集到错配修复蛋白信息，其中错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）4例（5.1%），错配修复蛋白完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）75例（94.9%）。78例患者可收集到RAS检测信息，其中RAS突变38例（48.7%），野生型40例（51.3%）。75例检测的患者中，BRAF V600E突变3例（4%）。既往接受过二线化疗的比例为54例（47.4%），三线及以上者为50例（43.9%）。曾接受贝伐珠单抗治疗者82例（71.9%），90例（78.9%）患者曾接受贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗（表1）。
114例结直肠癌患者临床资料
114例结直肠癌患者临床资料
| 特征 | 例数［例（%）］ | 特征 | 例数［例（%）］ | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 错配修复蛋白 | 79（69.3） | |||
| 男 | 83（72.8） | dMMR/MSIH | 4（5.1） | ||
| 女 | 31（27.2） | pMMR/MSS | 75（94.9） | ||
| ECOG评分（分） | 80（70.2） | 错配修复蛋白不详 | 35（30.7） | ||
| 0 | 19（16.7） | 分子病理 | |||
| 1 | 55（48.2） | RAS | 78（68.4） | ||
| 2 | 6（5.3） | KRAS突变 | 35（44.9） | ||
| 不详 | 34（29.8） | NRAS突变 | 3（3.8） | ||
| 原发灶部位 | 野生型 | 40（51.3） | |||
| 左半结直肠 | 86（75.4） | RAS不详 | 36（31.6） | ||
| 右半结肠 | 24（21.1） | BRAF | 75（65.8） | ||
| 左右半双原发 | 1（0.9） | 野生型 | 72（96） | ||
| 不详 | 3（2.6） | V600E突变 | 3（4） | ||
| 原发灶状态 | BRAF不详 | 39（34.2） | |||
| 已切除 | 87（76.3） | PIK3CA | 45（39.5） | ||
| 未切除 | 26（22.8） | 野生型 | 42（93.3） | ||
| 不详 | 1（0.9） | 突变型 | 3（6.7） | ||
| 转移部位 | PIK3CA不详 | 69（60.5） | |||
| 肝 | 79（69.3） | 既往化疗线数 | |||
| 远处淋巴结 | 62（54.4） | 二线 | 54（47.4） | ||
| 肺 | 51（44.7） | 三线及以上 | 50（43.9） | ||
| 骨 | 13（11.4） | 不详 | 10（8.8） | ||
| 腹膜/网膜 | 12（10.5） | ||||
| 脑 | 8（7.0） | ||||
| 肾上腺 | 3（2.6） | ||||
注：ECOG：美国东部肿瘤协作组；dMMR；错配修复缺陷；MSI-H：微卫星高度不稳定；pMMR：错配修复蛋白完整；MSS：微卫星稳定
瑞戈非尼单药治疗83例（72.8%），联合其他药物治疗31例（27.2%），其中PD-1单抗24例（21.1%）。中位治疗时间为3.8个月。瑞戈非尼（全部）患者（86例数据可满足日剂量计算）日剂量120（80，160）mg；瑞戈非尼单药组患者（61例数据可满足日剂量计算），日剂量126（111，160）mg；瑞戈非尼联合用药组患者（25例数据可满足日剂量计算），日剂量80（80，80）mg。
瑞戈非尼起始剂量80、120、160 mg分别为57例（50.0%）、24例（21.1%）和28例（24.6%），2例（1.8%）为40 mg。80及120 mg组共有25例（30.9%）在治疗过程中接受了剂量上调。最终日剂量：80、120、160 mg分别为45例（39.5%）、36例（31.6%）和28例（24.6%）。另有1例（0.9%）为40 mg（表2）。联合PD-1单抗治疗的患者中，瑞戈非尼最终日剂量80 mg者21例（87.5%），120 mg者3例（12.5%）。
114例结直肠癌患者瑞戈非尼起始及最终日剂量
114例结直肠癌患者瑞戈非尼起始及最终日剂量
| 项目 | 例数［例（%）］ | |
|---|---|---|
| 起始日剂量（mg） | ||
| 40 | 2（1.8） | |
| 80 | 57（50.0） | |
| 120 | 24（21.1） | |
| 160 | 28（24.6） | |
| 不详 | 3（2.6） | |
| 最终日剂量（mg） | ||
| 40 | 1（0.9） | |
| 80 | 45（39.5） | |
| 120 | 36（31.6） | |
| 160 | 28（24.6） | |
| 不详 | 4（3.5） | |
9例（7.9%）患者因不良事件停药，包括手足皮肤反应（4例）、消化道出血（2例）、蛋白尿（1例）、肝功能损伤（1例）、皮疹（1例）。
114例患者中，可进行疗效评价的患者共96例。无CR，PR 1例（1.0%），SD 49例（51.0%），ORR 1.0%，DCR 52.1%。中位随访8.5个月，PFS 2.4个月（95%CI：0.80~10.57），OS 11.0个月（95%CI：9.03~缺失值）（图1A）。既往曾接受和未接受过贝伐珠单抗治疗患者的中位PFS分别为2.4和3.0个月（Z=-0.381，P=0.703）；中位OS分别10.7和12.9个月（χ2=1.07，P=0.318），差异均无统计学意义。但未接受过贝伐珠单抗患者的中位OS更长（图1B）。瑞戈非尼单药与联合治疗组的中位PFS分别为2.7和2.2个月（Z=-0.875，P=0.382），中位OS分别为11.2和16.7个月（χ2=0.141，P=0.824）。最终日剂量80、120、160 mg组的中位PFS分别为3.1、2.7和2.6个月（H=0.196，P=0.907），中位OS分别为7.2、16.7和9.5个月（χ2=2.083，P=0.353），差异无统计学意义（图1C）。
疾病进展后继续接受瑞戈非尼治疗20例，其中11例联合了PD-1单抗。进展后停用瑞戈非尼52例。继续瑞戈非尼治疗与停用者的中位PFS分别为2.7和2.2个月（Z=-0.901，P=0.392），中位OS分别为16.7和9.1个月（χ2=2.305，P=0.116）。
本研究纳入患者多为二线及二线以上标准方案治疗失败的晚期结直肠癌患者，符合瑞戈非尼适应证的特点，具有现实意义。结果表明，瑞戈非尼治疗114例经标准方案失败的晚期结直肠癌取得了良好的生存获益，中位OS达到了11.0个月。这一结果优于既往Ⅲ期临床研究及多数其他真实世界研究。在Grothey等[4]及Li等[5]报告的Ⅲ期随机对照研究中，瑞戈非尼治疗≥2线标准化疗失败的晚期结直肠癌，中位PFS分别为1.9和3.2个月，中位OS分别为6.4和8.8个月。欧美患者的真实世界研究中，瑞戈非尼中位PFS为2.4~3.5个月，中位OS为5.6~9.3个月[7,10,11,12,13,14]。Yamaguchi等[15]报道的真实世界研究中，中位OS仅为6.9个月，均低于本研究。分析其原因，首先本研究中瑞戈非尼的DCR达到了52.1%，与亚洲的Ⅲ期研究相当，但明显高于其他Ⅲ期研究及真实世界报道的17.0%~37.2%[4,5,9,10,11,16]。良好的DCR转化成生存获益可能是本研究患者生存期长的重要原因。第二，本研究中瑞戈非尼作为三线治疗的比例为47.1%，高于上述研究的21.0%~27.0%[4,5,12]，更后线患者比例相对较低，可能也是本研究患者生存更好的因素之一。
Fukuoka等[17]报道的一项Ⅰb期研究显示瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗难治性晚期结直肠癌，ORR 36%，PFS为7.9个月（95%CI：2.9~缺失值），OS未达到（95%CI：9.8~缺失值）。本研究中，瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗（24例）并未较瑞戈非尼单药（83例）带来中位OS的延长（11.0个月比11.2个月，P=0.814）。由于本研究为回顾性研究，样本量小，随访时间不足，因此尚不足以得出明确的结论。
本研究真实世界数据的特点之一是多数患者采用了较低的起始剂量，80、120 mg分别为50.0%和21.1%。采用160 mg标准剂量者仅占24.6%。治疗过程中30.9%患者上调了剂量，但71.1%患者最终日剂量为80或120 mg，低于160 mg。虽然不同最终日剂量间OS差异无统计学意义，但120 mg组中位OS长达16.7个月，数值上优于80和160 mg（分别为7.2和9.5个月，P=0.353）。综合考虑，我们认为120 mg具有相对较好的风险/获益比，是适合多数中国患者的起始剂量。这一结果与瑞戈非尼剂量优化研究一致，低剂量起始与标准剂量疗效差异无统计学意义，且中位OS数值更优，分别为9.8和6.0个月（P=0.12）[18]。本研究的结果也支持对于一般状况较弱或高龄患者可采用起始剂量80 mg，视耐受性逐步调整的治疗策略。
此外，本研究观察到，真实世界中17.5%的患者进展后仍接受了含瑞戈非尼方案治疗，其中位OS较停用患者延长了7.6个月（P=0.116）。后线治疗中持续的抗血管生成是否继续可以为晚期结直肠癌患者带来生存获益，需要临床进一步研究。另一方面，继续瑞戈非尼治疗的患者中有更高比例的患者联合了免疫检查点抑制剂，尚不明确是否对OS产生影响。
本研究中，7.9%的患者因不良事件停药，包括手足皮肤反应、消化道出血、蛋白尿、肝功能损伤等，这一比例低于其他研究（14.0%~28.0%）[5,7,10,12,15]。由于临床中多数患者为院外治疗，安全性事件记录不全，未能提供其他不良反应数据，此为本研究缺陷之一。本研究为回顾性真实世界研究，瑞戈非尼治疗方案不统一，起始剂量的选择以及治疗过程中剂量调整缺乏严格标准，部分患者后续治疗信息缺失，在一定程度上影响了对结果的解读。
本研究结果提示瑞戈非尼治疗经标准方案失败的晚期结直肠癌的生存获益良好。临床实际应用中，瑞戈非尼呈现起始剂量不一的特点，仅约1/4的患者采用标准160 mg作为起始剂量。瑞戈非尼最终日剂量为120 mg的患者OS最长，具有较好的风险/获益比，可能为适合中国晚期结直肠癌患者的起始及治疗剂量。研究观察到瑞戈非尼联合治疗或进展后治疗具有一定生存获益趋势，但样本量有限，该治疗模式及策略仍需要进一步探索。
所有作者均声明不存在利益冲突
