患者男，59岁，因"发作性意识障碍7 h"于2019年4月10日入北京协和医院急诊。患者当日无诱因突发意识障碍，被发现时跌倒在地、言语不清、向右侧凝视，无抽搐、二便失禁，遂就诊于我院。测血压166/86mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其他生命体征基本平稳，浅昏迷状态，躁动，有呻吟，不能言语，查体不合作，双侧病理征阳性，余心肺腹查体无特殊；血常规、血氨、动脉血气分析、肝肾功能、心肌酶、血糖、血电解质、甲状腺功能、抗核抗体谱、抗磷脂抗体谱、狼疮抗凝物、补体、免疫球蛋白、抗人球蛋白试验、系统性血管炎相关抗体等检查均大致正常，完善头颅核磁共振成像检查（MRI）平扫未见异常信号（图1）；头颈计算机断层扫描血管造影（CTA）胸腹盆CT平扫均未见异常；完善腰穿，压力155 mmH₂O（1 mmH₂O=0.0098 kPa）；脑脊液常规：细胞数6个/μl（均为单核细胞），脑脊液生化：蛋白1.02 g/L，余指标大致正常；脑脊液病原学：细菌、真菌、奴卡菌、淋球菌涂片，抗酸、墨汁染色、单纯疱疹病毒抗体、乙型脑炎相关抗体、抗接触蛋白相关蛋白-2抗体、抗富含亮氨酸的神经胶质瘤失活蛋白-1抗体、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体、抗γ氨基丁酸-B受体2抗体、抗谷氨酸脱氢酶65抗体、抗神经元电压门控钾通道复合体抗体、抗Hu、Yo、Ri抗体等检查均未见异常；查脑电图：前部导联可见较多低波幅4~7 c/s慢波及慢波活动，轻度异常；脑干听觉诱发电位、体感诱发电位未见异常；考虑免疫脑炎可能，予静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）20 g、1次/d、5 d；因躁动予丙泊酚、右美托咪定镇静，后患者意识逐渐恢复，可正常对答，反应稍迟钝，计算力稍差，因患者意识状态进一步好转，患者离院定期神经科门诊随诊，仅口服B族维生素治疗。出院后家属发现患者情绪易怒，有记忆力下降，尤其近期记忆差，常有找词困难、言语不流利、行走稍不稳、步态较前改变，但尚不影响日常生活。5月中下旬曾有劳累后双手抖动，伴头晕，持续数分钟稍缓解，无意识丧失，复查头颅MRI仍未见异常。患者6月4日晚餐后散步时出现站立不稳，于家门前再发意识障碍，伴肢体僵硬，持续约1 min后自行缓解，不伴二便失禁等，但对前述过程不能回忆，故再次入住我院。患者病后食欲、睡眠差，5月下旬加用艾司唑仑助眠后日间睡眠增多，夜间睡眠稍改善。体重近2个月下降5 kg。患者既往体健，有长期大量吸烟史，否认酗酒史，婚育史及家族史无殊。

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图1

患者2019年4月10日头颅MRI平扫检查图像　1A、1B：各个层面均未见异常信号

图2

患者右侧颈部Ⅴ区淋巴结活检病理结果（HE染色　×4），提示套细胞淋巴瘤

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患者2019年4月10日头颅MRI平扫检查图像　1A、1B：各个层面均未见异常信号

图2

患者右侧颈部Ⅴ区淋巴结活检病理结果（HE染色　×4），提示套细胞淋巴瘤

入院查体：血压90/64 mmHg，心率88次/min，动脉指氧饱和度（SpO₂）96%（未吸氧），右侧颈后区可及直径约1.5 cm淋巴结，质韧，活动度可，无明显压痛，余周身浅表淋巴结无肿大。双肺、心脏及腹部查体大致正常；高级智能粗测下降，言语对答部分切题，理解力、定向力差，淡漠，词不达意。四肢肌力肌张力大致正常，双侧掌颌反射、双下肢病理征（+），双手轻微姿势性震颤，行走步基宽，直线行走不能，指鼻、跟膝胫试验欠稳准。入院后完善检查：其中血常规、血涂片、尿常规、肝肾功、叶酸、维生素B12、乳酸脱氢酶（LDH）、肿瘤标记物、抗核抗体谱、系统性血管炎相关自身抗体谱、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA均未见明显异常；完善头颅增强MRI未见异常。结合临床，考虑副肿瘤综合征不能除外，行正电子计算机断层显像（PET-CT），可见右侧咽旁间隙、双颈Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区、双侧锁骨上区、双侧腋下、右侧胸大、小肌深面、肝门区、双侧髂血管旁及双侧腹股沟多发代谢增高结节，最高标准摄取值（SUV）为5.5；双侧大脑皮层弥漫性不均匀代谢减低；双侧颞叶内侧皮层代谢相对轻度增高。完善右侧颈部淋巴结活检术，病理回报：（右侧颈部Ⅴ区淋巴结）套细胞淋巴瘤；免疫组化结果：Bcl-2（+），SOX11（+），Bcl-6（-），CD3（散在+），CD5（+），CD10（-），CD20（++），CD23（-），Cyclin D1（+），Ki-67（index 20%），CD30（-），CD15（散在+），C-MYC（-），Mum-1（-），PAX-5（+）（图2）。完善骨髓穿刺，涂片见异常淋巴细胞占4.5%，骨髓流式细胞免疫分型可见异常表型B细胞，占样本中非红细胞比例为17.8%，主要表达CD19、CD5、CD22、CD20、CD11c、CD25，不表达CD23、CD138、CD38、CD10、CD103、CD34等；复查腰椎穿刺，脑脊液压力150 mmH₂O，脑脊液蛋白1.17 g/L，白细胞介素（IL）-6、IL-10水平正常，脑脊液流式细胞免疫分型未见异常细胞。考虑套细胞淋巴瘤诊断明确，因患者多次复查头部影像学均未见异常病灶，且脑脊液中未见异常细胞，故考虑神经系统病变系副肿瘤综合征所致，而非中枢神经系统受累。分期方面，患者存在周身淋巴结及骨髓受累，病程中有发热及消瘦情况，分期为ⅣB期；同时因患者年龄<60岁，LDH正常，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分1分，故国际预后指数（IPI）评分1分，因患者白细胞计数<6.7×10⁹/L，MCL国际预后指数（MIPI）1分，为低危组。患者转入血液科进一步治疗，应用R-DHAP（美罗华、顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）及R-CHOP（美罗华、环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、泼尼松）方案交替化疗治疗，并鞘内注射地塞米松5 mg+阿糖胞苷50 mg。目前已完成5程化疗，化疗后复查腰穿检查：测量脑脊液压力波动于150 mmH₂O左右，脑脊液蛋白逐渐下降，目前为0.53 g/L，测量脑脊液IL-6及IL-10均在正常范围内。患者1程化疗后意识状态逐步好转，情绪稳定，记忆力、定向力逐渐恢复至正常，并可进行正常工作。4程化疗后复查PET-CT示：原有代谢增高淋巴结均基本消失，仅见双侧颈部、左侧锁骨上及双侧腹股沟散在小淋巴结，代谢无明显异常，双侧大脑皮层弥漫性不均匀代谢减低；双侧颞叶内侧皮层代谢相对轻度增高情况同前；复查头颅增强MRI仍未见明显异常信号。目前仍继续化疗中。

本例中年男性，以精神症状起病，起病初期仅有脑脊液蛋白轻度升高，其余血液及脑脊液常规、生化、免疫、肿瘤等化验检查及神经系统影像学检查均未见明显异常，IVIG治疗后精神症状一度好转，但仍遗留记忆力下降、情绪易怒等症状，并再次出现意识障碍，遂进一步完善检查，PET-CT见周身多发淋巴结肿大伴代谢升高，最终经淋巴结病理活检后确诊套细胞淋巴瘤。患者经过化疗治疗后意识状态逐渐改善，记忆力、定向力逐步改善，目前已恢复正常工作，复查PET-CT提示病情完全缓解。本例患者在诊治中的难点之一在于对突发精神症状及意识障碍的病因判断。对于该类患者，首先需根据症状、神经系统查体及影像学检查明确病变发生的部位，即进行定位诊断。具体到本例患者，精神症状及意识障碍定位于脑干网状上行激活系统及皮层。之后再根据脑脊液和血液的化验检查明确疾病性质，即定性诊断；临床中突发的意识障碍主要需警惕脑血管病、癫痫、颅内各种类型病灶、感染及自身免疫性脑炎等。其中前几种类型疾病均可通过CT、MRI、脑电图等检查明确诊断，感染性疾病有时可能无明确影像学表现，但大多有发热、头痛等典型临床表现，同时有特征性的脑脊液常规及生化改变。而自身免疫性脑炎则略有不同，其主要是指机体免疫系统对神经元抗原成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病^[1]，副肿瘤综合征就是自身免疫性脑炎中较为常见的类型之一，患者多以记忆缺陷、认知障碍、精神病性症状、癫痫发作、异常运动或昏迷等为主要表现，脑脊液中可见诸如细胞增多、蛋白质浓度增加、寡克隆带和免疫球蛋白（IgG）指数升高等提示炎症性病变的非特异性表现。有些患者脑脊液中可检测到自身免疫性脑炎相关的抗体，部分患者头颅MRI可见非特异性的T2或Flair高信号，这类患者脑电图的癫痫活动常不频繁，但可见缓慢、紊乱的活动，但相当一部分患者起病时脑脊液、脑电图及神经系统影像学并无阳性发现。因而，对于存在突发意识障碍，但脑脊液及影像学均无特征性阳性表现的患者，要考虑到自身免疫性脑炎，特别是副肿瘤综合征的可能性，在完善常规神经系统方面检查的同时，应完善肿瘤指标、PET-CT等检查寻找是否有肿瘤性病变的证据，以免漏诊。

该患者的另一特点，是患者虽诊断为套细胞淋巴瘤，却以精神症状为首要表现。套细胞淋巴瘤是是一种B细胞来源的具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占NHL的7%，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性及惰性淋巴瘤的难治愈性特征，预后较差^[2]。该病患者常以全身淋巴结及肝脾肿大为主要表现，约半数患者有B症状，50%~80%的患者有骨髓受累，此外还有相当一部分患者有胃肠道、乳腺等节外器官受累，但该类患者鲜有中枢神经系统受累^[3]，而以精神症状起病的患者则更为罕见^[4]。因而再次强调，临床中诊治存在精神症状的患者时，要充分考虑到肿瘤，特别是血液系统肿瘤的可能性。同时，因不同种类的肿瘤治疗方案及预后大相径庭，故在寻找疾病线索、明确诊断的过程中应积极创造条件留取病理组织，力求明确诊断，以更好地指导治疗。

也正因患者的上述特征，本患者诊疗过程中还存在一个难点，就是鉴别患者的淋巴瘤是否存在中枢神经系统浸润。中枢神经系统淋巴瘤是一种恶性程度很高的肿瘤，分为原发和继发两大类，其中前者较为罕见，多侵犯脑、脊髓、眼及颅神经^[5]。而临床中相对常见的是侵犯中枢神经系统的淋巴瘤。该类患者病情进展极快，预后极差，因而对于存在中枢症状的淋巴瘤患者，神经系统症状究竟是副肿瘤综合征所致，还是的确存在中枢受累，对治疗方案的选择和预后的判断至关重要。中枢神经系统淋巴瘤的确诊需要依靠取得病理，但对于这种侵袭性极高的肿瘤，如在短时间内无法取得病理，或病灶位于脑干等活检风险极大的位置时，临床诊断至关重要，其主要依靠影像学和脑脊液化验检查两方面。大多数中枢受累的淋巴瘤患者MRI上可见边界清晰的类圆形或不规则团片样病灶，与其他病灶不同的是，颅内淋巴瘤病变周围的水肿及占位效应相对较轻，受累部位多涵盖深部白质或灰质核团，脑室旁白质及脑表面皮层区，幕上较多^[6]。但有些患者在疾病早期并无明确影像学表现，此时需通过脑脊液的化验检查进行判断，部分患者可通过对脑脊液进行流式细胞学检测来发现异常表型的细胞明确诊断。而近年来，研究者发现，IL-6是可促进B细胞分化成浆细胞的调节因子，在中枢神经系统存在炎症病变的情况下脑脊液中IL-6明显升高；而IL-10则多在恶性的B细胞，特别是活化B细胞亚型的淋巴瘤细胞中表面表达，因此患者脑脊液IL-6和IL-10的水平也可间接用来判断患者是否有颅内浸润，同时患者脑脊液IL-10水平还可以反映肿瘤细胞的发生发展变化，亦可作为中枢神经系统淋巴瘤疗效观察的辅助指标^[7]。具体到本例患者，其病程中多次进行头颅影像学检查，均未见异常病灶存在，而且脑脊液流式细胞学检测并未见异常细胞，多次复查脑脊液IL-6及IL-10水平均在正常范围，故考虑患者神经系统症状更倾向于副肿瘤综合征所致。