总结"难定位"难治性癫痫患者的临床病理类型特点，并探讨其较难定位的原因。
回顾性分析2010年1月至2018年12月于福建医科大学附属第一医院神经外科经侵袭性颅内脑电图（iEEG）监测后行致痫灶切除的58例患者的临床资料，总结"难定位"难治性癫痫患者的临床病理类型特点及病变脑叶，根据Engel分级评估患者预后，使用单因素分析和多因素Logistic回归分析探讨影响皮质发育不良（MCD）相关"难定位"难治性癫痫的预后的相关因素。
58例中，MCD 47例[轻微皮质发育不良（mMCD）12例，局灶性皮质发育不良（FCD）35例]，其他11例；MCD中，通过单因素分析发现术前磁共振阳性、致痫灶完全切除的患者预后更佳（P<0.05），多因素分析发现致痫灶完全切除是影响MCD术后疗效的独立影响因素（P=0.013，Wald χ2=6.149,95%CI 0.07~0.56）；MCD中，18例为单脑叶病变，29例为多脑叶病变，两组在疗效上的差异无统计学意义（P=0.511）。
MCD尤其是FCD是"难定位"难治性癫痫的主要病理类型；多脑叶病理改变尤其是多脑叶MCD是导致"难定位"难治性癫痫较难定位致痫灶的主要原因，而通过有效使用iEEG精确定位致痫灶及功能区可使多数该类患者在致痫灶切除术后获得满意疗效。
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据报道，排在难治性癫痫（intractable epilepsy,IE）患者术后病理类型前三名的分别是合并海马硬化的颞叶内侧病变、脑肿瘤以及皮质发育不良（malformation of cortical development,MCD）。其中，海马硬化为成人难治性癫痫最主要的病理类型，MCD为儿童难治性癫痫最常见的病理类型[1,2,3]，但临床上，IE患者可分为两种情况，一种是术前非侵袭性评估方法例如头皮视频脑电图（VEEG）、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）、单光子发射计算机断层成像术（SPECT）等便可准确定位致痫灶及功能区，另一种是需要经侵袭性颅内脑电图（intracranial electroencephalography,iEEG）监测确定致痫灶及功能区的难治性癫痫，本研究将后者称为"难定位"难治性癫痫，临床上主要见于：（1）无创性评估不能明确致痫灶的位置；（2）无创性评估的结果如发作症状学、VEEG与影像学检查结果之间相互矛盾；（3）无创性评估得出的致痫灶位置与重要功能区关系密切[4,5]。而国内外较少关于"难定位"难治性癫痫的病理特点、无创评估较难定位的原因的报道，本研究选取行iEEG监测后行致痫灶切除术的共58例病例的临床资料，总结"难定位"难治性癫痫患者的临床病理类型特点，并分析其较难定位的原因。
回顾性收集福建医科大学附属第一医院神经外科2010年1月至2018年12月行iEEG监测后行致痫灶切除术的共58例患者的临床一般资料。其中，男39例，女19例，发病年龄（13±9）岁（发病年龄≤14岁40例），手术时年龄（24±11）岁（手术时年龄≤14岁9例），病程（12±8）年，曾明确有高热惊厥史4例，头部外伤史9例，脑部手术史6例，癫痫切除史3例，脑炎史2例，术前磁共振阴性23例，术前VEEG皆有阳性发现。
本研究得到了医院伦理审查委员会的批准（闽医大附一伦理医研[2019]137），符合《赫尔辛基宣言》的道德标准。根据国家法律或其授权的法定代理人（如果患者无法签署）处获取知情同意书。
所有患者术前均详细地询问癫痫发作病史，并且按照国际分类标准进行初步的癫痫临床诊断分类，然后全部完善MRI、磁共振波谱（MRS）、VEEG、SPECT或PET-CT检查，对仍无法明确致痫灶或与功能区关系的"难定位"难治性癫痫患者个体化选择iEEG监测来进一步精确定位致痫灶与功能区，其中8例患者提示致痫灶与功能区重叠。
术中有效结合皮质脑电图（intraoperative cortical electroenceph-alogram，ECoG），即在切除术前评估明确的致痫灶后，继续使用ECoG监测已经暴露的脑皮质区，若发现成簇性癫痫样异常放电波，则在保证功能区完整的情况下予以切除对应的异常放电脑组织，直到ECoG未监测到成簇性癫痫样异常放电波为止，若遇到异常放电脑组织与功能区关系密切时，则采用多处软脑膜下横切术或热灼术来最大程度地阻断癫痫放电的传播。
手术切除的标本行常规石蜡切片检查及免疫组织化学染色，由病理科医师做病理诊断，对于病理为局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia,FCD）的按照2011年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）制定的最新FCD分类标准[6]进行分类。并根据术中所见及术后病理检查结果收集患者病变脑叶情况，并注意排除半侧巨脑回畸形。
术后皆定期随访6个月以上，随访方式采用门诊随访及电话随访相结合的方式，术后疗效以Engel标准进行疗效分级，设定EngelⅠ级+Ⅱ级为有效，EngelⅢ级+Ⅳ级为疗效不好；EngelⅠ级为完全满意，EngelⅡ级、Ⅲ级和Ⅳ级为不完全满意。
本研究为回顾性队列研究。使用SPSS-18.0统计软件对数据进行统计学分析。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验法。将MCD相关"难定位"难治性癫痫患者以术后疗效为准分为疗效完全满意组（EngelⅠ级）与不完全满意组（EngelⅡ级、Ⅲ级和Ⅳ级），采用单因素分析方法分析可能的影响因素如性别、发病年龄、手术时年龄、致痫灶完全切除、磁共振阳性等与术后疗效的相关性，而后将各变量纳入多因素分析，以术后疗效为因变量，其余变量为协变量，采用多因素Logistic回归分析筛选影响MCD相关"难定位"难治性癫痫术后疗效的独立因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
58例中，MCD 47例，其中，轻微皮质发育不良（miro-malformation of cortical development,mMCD）12例，FCD 35例，FCDⅠ型8例（FCDⅠb型7例、FCDⅠc型1例），FCDⅡ型15例（FCDⅡa型13例、FCDⅡb型2例），FCDⅢ型12例（FCDⅢa型7例、FCDⅢb型1例、FCDⅢc型3例、FCDⅢd型1例）；其他11例，其中单纯海马硬化2例、海马硬化合并灰质异位1例、海马硬化合并瘢痕脑回1例、结节性硬化1例、包涵体脑病1例、脑穿通畸形1例、脑外伤后改变1例、瘢痕脑回1例、无显著病理改变2例。
58例中，50例获得满意疗效（EngelⅠ+Ⅱ），总有效率86.2%（50/58）；MCD中，mMCD 12例，有效率10/12，FCDⅠ型8例，有效率8/8，FCDⅡ型15例，有效率13/15，FCDⅢ型12例，有效率9/12。
将47例MCD分为疗效完全满意（EngelⅠ级）组34例和疗效不完全满意组13例，两组患者性别、发病年龄、手术时年龄、致痫灶是否完全切除、mMCD+FCDⅠ型、FCDⅡ型+FCDⅢ型、病变脑叶情况、磁共振阳性情况及颞叶有无病变情况对比详见表1。通过单因素分析发现，术前磁共振阳性、致痫灶完全切除的患者预后更佳（P<0.05）；以术后疗效为因变量其余变量为协变量的Logistic回归分析显示致痫灶完全切除是术后疗效的独立预后影响因素（P=0.013,Waldχ2=6.149,95%CI 0.07~0.56）。MCD中疗效满意组与不完全满意组预后影响因素的单因素对比分析结果见表1。
MCD中疗效完全满意组与不完全满意组预后影响因素单因素分析结果（例）
MCD中疗效完全满意组与不完全满意组预后影响因素单因素分析结果（例）
| 影响因素 | 完全满意组（n=34） | 不完全满意组（n=13） | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 0.041 | 0.840 | |||
| 男 | 22 | 8 | |||
| 女 | 12 | 5 | |||
| 发病年龄（岁） | |||||
| ≤14 | 24 | 8 | 0.354 | 0.552 | |
| >14 | 10 | 5 | |||
| 手术时年龄（岁） | 0.467 | 0.495 | |||
| ≤14 | 5 | 3 | |||
| >14 | 29 | 10 | |||
| 致痫灶完全切除 | 7.875 | 0.005 | |||
| 是 | 32 | 8 | |||
| 否 | 2 | 5 | |||
| 病理类型 | 0.123 | 0.726 | |||
| mMCD+FCDⅠ型 | 15 | 5 | |||
| FCDⅡ型+FCDⅢ型 | 19 | 8 | |||
| 病变脑叶数目 | 0.431 | 0.511 | |||
| 单脑叶病变 | 14 | 4 | |||
| 多脑叶病变 | 20 | 9 | |||
| 磁共振表现 | 4.108 | 0.043 | |||
| 磁共振阴性 | 10 | 8 | |||
| 磁共振阳性 | 24 | 5 | |||
| 颞叶有无病变 | 0.431 | 0.511 | |||
| 有病变 | 20 | 9 | |||
| 无病变 | 14 | 4 | |||
注：MCD为皮质发育不良；mMCD为轻微皮质发育不良；FCD为局灶性皮质发育不良
47例MCD中，18例为单脑叶病变，29例为多脑叶病变，可以观察到多脑叶MCD病变明显多于单脑叶MCD病变。单脑叶MCD中14例疗效完全满意（EngelⅠ级），有效率14/18，多脑叶MCD中20例疗效完全满意，有效率69.0%（20/29），单脑叶MCD的疗效高于多脑叶MCD，但目前两者在疗效上的差异无统计学意义（χ2=0.431，P=0.511）。29例多脑叶病变中，病变位于额叶、颞叶10例，额叶、顶叶3例，颞叶、顶叶6例，顶叶、枕叶1例，额叶、顶叶、枕叶1例，额叶、颞叶、枕叶5例，额叶、颞叶、顶叶2例，颞叶、顶叶、枕叶1例。MCD患者病变位置信息情况详见表2。
MCD患者的病变部位信息（例）
MCD患者的病变部位信息（例）
| 病理分型 | 例数 | 额叶 | 颞叶 | 顶叶 | 枕叶 | 多脑叶 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| mMCD | 12 | 3 | 0 | 1 | 0 | 8 |
| FCDⅠa | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| FCDⅠb | 7 | 2 | 0 | 1 | 0 | 4 |
| FCDⅠc | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| FCDⅡa | 13 | 3 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| FCDⅡb | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| FCDⅢa | 7 | 0 | 2 | 0 | 0 | 5 |
| FCDⅢb | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| FCDⅢc | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 |
| FCDⅢd | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 合计 | 47 | 10 | 5 | 3 | 0 | 29 |
注：MCD为皮质发育不良；mMCD为轻微皮质发育不良；FCD为局灶性皮质发育不良
Blumcke等[1]总结了25年来自12个欧洲国家36个癫痫中心共9 523例药物难治性癫痫术后病理诊断结果，发现排在前三名的分别是合并海马硬化的颞叶内侧病变（36.4%）、脑肿瘤（23.6%）以及MCD（19.8%）,其中海马硬化为成人最主要的病理类型，MCD为儿童最常见的病理类型，其他单中心研究的结果也与之大同小异[2,3]，但这些文献皆为统一描述所有药物难治性癫痫的术后病理类型特点，而针对其中的"难定位"难治性癫痫患者的术后病理特点较少见到针对性的报道，本研究发现与文献所报道的所有难治性癫痫术后病理的排名不同，MCD远超过单纯海马硬化、脑肿瘤成为"难定位"难治性癫痫患者中最主要的病理类型（47例占81.0%），其中FCD依旧占据主要地位（35例占74.4%）。有趣的是47例MCD中，有32例（68.1%）患者于儿童时期起病，这与文献报道的MCD患者中的主要起病年龄相同[1]，而剩下的11例患者的病理结果就散在分布在单纯海马硬化、双重病理、结节性硬化、包涵体脑病、脑外伤等病理改变中，无集中性特点。
本研究发现在35例FCD中，FCDⅠ型8例，术后疗效100%，FCDⅡ型15例，术后有效率86.7%和FCD Ⅲ型12例，术后有效率75%，从中可初步观察到FCDⅠ型疗效好，而FCDⅡ型、FCD Ⅲ型术后疗效逐渐降低，但此现象与文献报道的难治性癫痫中FCDⅠ型术后疗效略低于FCDⅡ型和FCDⅢ型并不相同[7,8]。我们认为，在所有药物难治性癫痫患者中，通过术前无创性评估便能准确定位致痫灶及功能区的难治性癫痫患者始终占据主要地位，而这类患者一般又多仅存在单个脑叶的病变，故而，对于此类患者而言，FCDⅡ型及FCD Ⅲ型病理类型就意味着更高的术前磁共振阳性率及局部脑电图异常率，而术前这两项无创性评估的阳性率越高，便对致痫灶的精确定位的指导作用越强[9]，也往往预示着更高的手术疗效[8,9,10]，但不同于此类易定位致痫灶的难治性癫痫患者的是，本研究发现，"难定位"难治性癫痫患者中多脑叶病变占据了主要地位，例如，47例MCD中，多脑叶29例明显高于单脑叶的18例，所以单纯从病理角度分析疗效是不可取的，因为根据研究报道[10,11]，致痫灶是否完全切除才是MCD患者术后疗效的决定性因素，这与本研究的结论一致，而MCD的病理分型对术后疗效影响并不显著，本研究分析也并未发现MCD的分型对术后疗效有显著影响。故此，当患者存在多脑叶病变时，术中残留致痫灶的可能性升高，从而对外科医师完全切除全部致痫灶带来了巨大挑战。本研究中有13例MCD患者术后癫痫发作未完全缓解，我们考虑与存在潜在的致痫灶未完全切除密切相关。
此外，还可以从术后角度去了解这类患者术前使用无创性评估手段难以定位致痫灶的原因，即正是因为这类癫痫患者的主要病理改变为MCD，术前磁共振等检查阳性率偏低或仅有轻微改变[9]，以及病变普遍位于多个脑叶，才导致术前无创性检查手段难以准确定位全部致痫灶，故临床上，当怀疑患者存在多脑叶病变时，如术前出现两种及以上放电起源不同的发作形式、术前影像学阳性病灶与症状学及电生理结果相互矛盾等情况，临床医师就需要考虑使用iEEG监测来进一步精确定位致痫灶及功能区[4,5]。本研究结果中多脑叶病变虽明显多于单脑叶病变，但两组术后疗效差异并无统计学意义，这或是由于病例数的不足所导致，但也可从疗效无差异的结果中初步得出结论，即对于"难定位"难治性癫痫患者术前有效地选择iEEG监测方案来进一步精确定位致痫灶及功能区指导完全切除致痫灶可使多数患者在致痫灶切除术后获得满意疗效。
MCD尤其FCD是"难定位"难治性癫痫患者的主要病理类型；多脑叶病理改变尤其是多脑叶MCD是导致难治性癫痫患者较难定位致痫灶的主要原因，而通过有效使用iEEG精确定位致痫灶及功能区可使多数该类患者在致痫灶切除术后获得满意疗效。
所有作者均声明不存在利益冲突
