本研究基于静息态功能磁共振分析了2型糖尿病患者的脑比率低频振幅及基于种子点功能连接改变，发现患者右侧楔前叶比率低频振幅减低，与右侧颞中回间功能连接增高，可能是2型糖尿病患者脑损害的潜在神经影像学生物标记。
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糖尿病是常见的慢性代谢性疾病。T2DM以基于胰岛素抵抗的进行性胰岛素分泌缺陷为特征，可导致认知功能减退，尤其是学习记忆损害[1]，增加痴呆风险。另有多项研究显示糖尿病和抑郁之间存在双向联系，T2DM患者罹患抑郁的风险高达28%[2]，而抑郁也会增加T2DM的患病风险[3]。然而，T2DM患者认知功能受损和共病抑郁的神经病理生理机制尚不明确。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）已广泛应用于神经精神疾病的研究，其中rs-fMRI的比率低频振幅（fALFF）技术对脑脊液波动导致的非特异性信号成分有较好的抑制作用，能较为敏感、准确地对人脑神经元自发性活动进行检测。鉴此，本研究拟采用fALFF技术结合认知心理量表及临床相关变量的改变，探讨T2DM患者的脑自发活动特点，阐明其认知功能损害及共病抑郁的神经病理生理机制。
本研究为横断面研究，收集2017年11月至2019年6月在甘肃省人民医院代谢诊疗中心就诊的T2DM患者63例，以海报及网络广告形式招募性别、年龄及受教育年限匹配的健康对照（HC）64名。纳入标准：T2DM组符合1999年世界卫生组织T2DM诊断标准，无严重的T2DM并发症；T2DM及HC组均符合：（1）汉族，年龄18~70岁，男女不限；（2）右利手；（3）受教育年限≥6年；（4）入组前2个月未服用任何精神药物。排除标准：（1）有中枢神经系统器质性病变；（2）有精神心理疾病史及家族史；（3）有严重头部外伤史及躯体疾病；（4）有乙醇依赖及毒物使用史；（5）有明显的听力或视力障碍；（6）孕期、哺乳期及目前正在服用避孕药的女性；（7）在过去3个月内进行过电抽搐、磁刺激治疗者；（8）有磁共振成像（MRI）检查禁忌者；（9）有其他内分泌疾病者。所有受试者均签署知情同意书。本研究已通过甘肃省人民医院医学伦理委员会审核（2017-188）。
（1）临床变量采集：记录两组受试者性别、年龄、受教育年限、体质指数（kg/m2）。T2DM组记录病程，检测空腹血糖、糖化血红蛋白、血浆皮质醇、促甲状腺激素（TSH）、总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素。HC组指尖采血测量随机血糖；（2）认知心理量表评定：用蒙特利尔认知评估量表来评估一般认知能力，汉密顿抑郁量表-24评估抑郁症状。
影像资料通过3.0T（德国西门子公司）MRI 32通道头线圈采集。受试者清醒平卧，固定头部，闭眼不做专注思维活动。先行常规结构像的MRI平扫，排除颅脑内器质性病变。rs-fMRI采用血氧水平依赖梯度回波-回波平面成像序列，轴面扫描，重复时间2 000 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，扫描野224 mm×224 mm，矩阵64×64，层厚3.5 mm，间距20%，层数33，激励次数1，每次采集420个时间点，扫描时间14 min 8 s。结构像采用三维颅脑容积MRI序列，矢状面扫描，重复时间2 530 ms，回波时间2.35 ms，翻转时间1 100 ms，翻转角7°，扫描野256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1.33 mm，间距50%，激励次数1，扫描时间5 min 23 s。
（1）图像数据预处理：采用基于Matlab的SPM12和DPABI_V4.2软件对rs-fMRI图像数据进行预处理。具体过程包括DICOM格式转换、剔除前10个时点、时间层校正、头动校正（剔除头动平动>2.0 mm，或转动>2.0°的受试者数据）、空间标准化（重采样为3 mm×3 mm×3 mm）、空间平滑（平滑核半高全宽为4 mm）、去线性漂移和回归去除协变量。将脑白质、脑脊液信号及Friston 24个方向的头动参数作为协变量回归以减少其影响，提高结果的准确性。（2）参数计算：fALFF：采用DPARSF4.3软件完成。预处理去线性漂移后，每个体素的时间序列不带通滤波直接转换为频域，计算功率谱每个频率的平方根，然后计算出低频和全频段范围的比值即为fALFF，个体数据行z转换后行统计分析。基于种子点的功能连接（FC）：选取fALFF差异显著脑区的峰值MNI坐标为中心，设半径为6 mm的球形种子点为感兴趣区，与全脑各体素间行FC分析。计算种子点的时间序列与全脑各体素时间序列之间的Pearson相关系数r，通过Fisher′s r-to-z变换提高数据正态性，得到z功能连接图再行统计比较。
（1）一般资料：采用SPSS 17.0软件，符合正态分布的计量资料用双样本t检验，不符合者用曼-惠特尼U检验，两组性别比较用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。（2）fALFF和基于种子点FC的组间比较：将性别、年龄、受教育程度及头动参数作为协变量，用基于Matlab的DPARSF软件统计模块中的双样本t检验比较全脑fALFF值及基于种子点的FC的组间差异，经高斯随机场多重比较校正，以体素水平-P<0.005，簇水平-P<0.05为差异有统计学意义。（3）相关分析：提取组间差异显著脑区的fALFF及FC值分别与临床变量、认知心理量表评分间进行Pearson相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
最终入组56例T2DM和48例HC，两组受试者的性别、年龄、受教育年限及体质指数差异无统计学意义。与HC组对比，T2DM组蒙特利尔认知评估量表评分显著减低（t=-5.126，P<0.001）、汉密顿抑郁量表-24评分显著增高（t=5.404，P<0.001）。T2DM组病程（9±6）年，空腹血糖（9.6±3.5） mmol/L，糖化血红蛋白8.2%±1.9%，TSH（2.0±1.2） mU/L，总三碘甲状腺原氨酸（1.41±0.24） nmol/L，总甲状腺素（91±17） nmol/L。HC组随机血糖（6.0±1.1） mmol/L。
与HC相比，T2DM右侧楔前叶fALFF值显著减低（表1、图1A）。基于fALFF差异显著脑区（右侧楔前叶，峰值坐标为X=18，Y=-60，Z=30）的FC分析示T2DM组右侧楔前叶-右侧颞中回间FC显著升高（表1、图1B）。
2型糖尿病组和健康对照组fALFF组间差异及基于种子点FC分析结果
2型糖尿病组和健康对照组fALFF组间差异及基于种子点FC分析结果
| 参数 | 脑区 | 体素数 | 峰值MNI坐标 | t峰值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| X | Y | Z | ||||
| fALFF | 右侧楔前叶 | 65 | 18 | -60 | 30 | -3.951 |
| Seed-FC | 右侧楔前叶右侧颞中回 | 21 | 48 | -66 | 0 | 4.011 |
注：fALFF为比率低频振幅；Seed-FC为基于种子点的功能连接；MNI为蒙特利尔神经学研究所
注：fALFF为比率低频振幅；Seed-FC为基于种子点的功能连接；T2DM为2型糖尿病；HC为健康对照；FC：功能连接
Pearson相关分析显示，T2DM组右侧楔前叶fALFF值与TSH水平呈弱正相关，差异有统计学意义（r=0.332，P=0.014）(见图2)。
注：fALFF为比率低频振幅；TSH为促甲状腺激素
本研究结果显示：（1）T2DM患者存在认知功能受损及抑郁评分的增高；（2）T2DM患者右侧楔前叶fALFF值显著降低，与TSH水平呈弱正相关，且该脑区与右侧颞中回间FC显著增高。
楔前叶是默认网络的核心脑区，参与认识功能及情绪调控。本研究发现T2DM组右侧楔前叶fALFF显著减低，提示T2DM患者该脑区神经元自发性活动减低，这种改变可能与血糖及胰岛素异常有关。高血糖可以通过增加脑血管阻力及血液黏度来降低局部脑血流量，胰岛素分泌减少或敏感性减低可导致局灶性和全脑缺血，以上均可以进一步导致神经元损伤。另外，本组T2DM患者右侧楔前叶fALFF值与TSH呈弱正相关，甲状腺功能正常者的血清TSH与高血糖和胰岛素抵抗呈正相关[4]，且TSH受体广泛存在于下丘脑-垂体-甲状腺轴以外的脑组织，这可能是TSH影响T2DM患者相关脑区功能的基础。
本研究还发现T2DM组右侧楔前叶与右侧颞中回间功能连接显著增高。颞中回与语言、情绪调节、记忆及社会认知等多种功能有关。T2DM患者双侧颞中回间功能协同受损，这种异常与认知功能障碍和胰岛β-细胞功能减低有关[5]，颞中回与后扣带回间FC减低与T2DM患者的记忆损害有关[6]，以上研究均支持本研究结果。另外，颞中回是与抑郁密切相关的脑区之一。青少年首发抑郁症患者双侧颞中回与后扣带回间FC下降，且抑郁病程越长，颞中回功能受损越明显[7]。本组T2DM患者抑郁评分显著增高，可能与右侧楔前叶-右侧颞中回间FC增高相关，这可能是右侧楔前叶局部自发性神经活动减低的代偿结果。
综上所述，本研究通过rs-fMRI技术结合认知心理量表证实T2DM患者存在认知功能受损及抑郁症状，T2DM患者右侧楔前叶局部自发性脑活动减低，且该脑区与右侧颞中回间功能连接异常。这种静息态脑功能改变可能是T2DM患者脑损害的潜在神经影像学生物标记。然而，本研究也存在一些不足：首先，本研究仅评价了T2DM患者的静息态脑功能改变，这种改变是否伴随脑结构的改变以及功能改变与结构改变之间关系尚无法阐明。其次，T2DM患者降糖药物的使用及药物的种类可能对大脑有不同程度的影响，本研究中未予评价。因此，今后的研究中，应当发挥多模态神经影像技术的优势，系统地阐述T2DM患者脑损害的神经病理神经机制，尤其是T2DM共病抑郁及认知障碍的机制，为T2DM患者的临床管理及决策提供影像学依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
