分析北京市手足口病的流行特征，探讨日均气温对手足口病发病的短期滞后效应。
收集2009年1月至2018年12月北京市西城区、朝阳区以及昌平区手足口病的病例资料以及同期气象数据，利用分布滞后模型探索北京市气温与手足口病发病的累计相对危险度与短期滞后效应。
2009至2018年北京市西城区、朝阳区以及昌平区累计确诊手足口病97 210例。手足口病年发病率在各区存在差异，西城区的年均发病率最低，为71.83/10万；三区合计年均发病率为146.89/10万，病例集中于每年5~7月，并在10~11月出现小高峰。男女发病比例为1.49∶1，患者年龄为3.08（1.89，4.39）岁，6岁以下患儿占比呈逐年下降趋势（Z=-30.11，P<0.01）。分布滞后模型显示日均气温对手足口病发病的累计相对危险度曲线呈双峰分布，峰值出现在4 ℃和26 ℃，累计RR值分别为1.36（95%CI：1.05~1.76）和1.35（95%CI：1.10~1.66）。
北京市手足口病年发病率在各区存在差异，西城区的年均发病率最低；此外，手足口病发病存在季节性，春夏季发病高于秋冬季；日均气温对手足口病的发病存在滞后效应，且高温和低温对手足口病发病的影响存在差异。
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手足口病是由包括柯萨奇病毒A16型（CoxA16）、肠道病毒71型（EV71）在内的多种肠道病毒引起的一种儿童多发的常见传染病。我国的手足口病在20世纪80年代初由上海地区首次报道[1]。患者以发热及手、足、口腔等部位出现斑丘疹、疱疹为主要症状，其中重症患者可引起脑膜炎、脑炎、神经源性肺水肿[2]。2008年我国将手足口病列为丙类传染病，此后我国报道其发病呈现逐年上升趋势[3]。既往研究证实手足口病的发病呈现季节性分布，最近的研究显示，手足口病的发病与气象因素相关，气象因素可能影响了病毒的存活，并在一定程度上影响人类的活动从而影响病毒传播。本研究采用分布滞后非线性模型（DLNM）探讨日均气温对手足口病发病的短期滞后效应以及归因风险，为手足口病防控提供依据。
病例资料来源于2009至2018年中国疾病预防控制信息系统；人口资料来源于2009至2018年北京市统计年鉴；同期日均气温、湿度、日照时间、降水数据来源于中国气象局。研究对象的纳入标准：（1）发病日期为2009年1月1日至2018年12月31日；（2）现住址为北京市西城区、朝阳区或昌平区；（3）患者疾病报卡通过审核并显示为"已终审卡"。排除标准：（1）同一身份信息下拥有多张疾病报卡；（2）患者年龄或性别信息出现缺失。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求。
采用描述流行病学方法对手足口病发病数据进行人群分布以及时间分布描述；通过构建统计模型，了解北京市日均气温对手足口病发病的短期效应以及归因风险。
将日发病例数作为因变量，日均气温为自变量，日均相对湿度、日照时间、日降水量作为协变量，并控制季节、星期效应的混杂影响，连接函数采用Poisson分布，建立分布滞后模型。建立的模型为：log[E（Yt）]=α+βTempt，l+NS（Hum，df=3）+NS（Sun，df=3）+NS（Rain，df=4）+NS（Time，7/year）+as.factor（Dow）+as.factor（Season）。其中，E（Yt）为第t日发病例数的期望值；β为日均气温的效应系数；Tempt，l为日均气温的交叉基矩阵，暴露-反应维度以及暴露-滞后效应维度的基函数为自然立方样条（NS）；Hum、Sun、Rain分别为日均相对湿度、日照时间和日降水量，同样采用自然立方样条函数进行拟合；Dow、Season为星期效应和季节效应；Time为时间序数变量，用来控制长期趋势的影响，参考相关研究将这一参数设为7/年（7/year）[4]；考虑到滞后时间过长时，模型的可解释性会减弱，因此既往研究中，滞后时间大多被设置为<30 d，本研究参考其他手足口病研究，将最大滞后时间设置为21 d[5]。当日均气温的非线性自由度和滞后自由度为5，日均相对湿度、日照时间和日降水量的非线性自由度分别为3、3和5时，赤池信息准则（AIC）最小。采用方差膨胀因子（VIF）对模型进行共线性诊断，VIF>5代表模型存在严重的共线性。
统计分析在R软件中完成（版本v3.5.3），分布滞后模型采用dlnm包构建。在进行统计分析前需要对手足口病发病资料和气象资料进行数据清洗，依次剔除缺失值、重复值和异常值。年均发病率为所有年度的发病总数除以所有年度的人口总和。每日气象因子数值（日均气温、日均相对湿度、日照时间和日降水量）取该日三地区监测数值的均数。连续变量不符合正态分布，采用M（Q1，Q3）表示；分类变量采用例数和频率表示；连续变量的比较采用单因素方差分析；发病趋势分析采用Cochran-Armitage趋势性检验；运用分布滞后模型分析日均温度对手足口病发病的影响及其滞后作用。均采用双侧检验，检验水准α=0.05。
2009至2018年北京市西城区、朝阳区以及昌平区累计确诊手足口病97 210例，三区合计年均发病率为146.89/10万；其中2010年的发病率最高，为218.66/10万。三区中昌平区的年均发病率最高，为211.26/10万；其次是朝阳区，为140.03/10万；西城区的年均发病率最低，为71.83/10万（表1），三区年发病率差异有统计学意义（F=16.71，P<0.01）。男58 118例，女39 092例，男女发病比例为1.49∶1。本研究中患者年龄为3.08（1.89，4.39）岁，6岁以下患儿占89.7%（表2），且6岁以下患儿所占比例在十年中呈下降趋势（Z=-30.11，P<0.01）。散居儿童和幼托儿童为儿童主要抚养类型，分别占总发病例数的52%和40%。
2009至2018年北京市西城区、朝阳区及昌平区手足口病年发病率（/10万）
2009至2018年北京市西城区、朝阳区及昌平区手足口病年发病率（/10万）
| 年份 | 西城区 | 朝阳区 | 昌平区 | 三区合计 |
|---|---|---|---|---|
| 2009 | 39.73 | 105.94 | 256.56 | 128.20 |
| 2010 | 71.41 | 175.01 | 433.71 | 218.66 |
| 2011 | 33.11 | 126.31 | 219.77 | 132.90 |
| 2012 | 42.18 | 142.13 | 242.49 | 149.95 |
| 2013 | 97.37 | 154.34 | 176.88 | 149.75 |
| 2014 | 113.01 | 217.03 | 283.22 | 215.64 |
| 2015 | 78.23 | 117.86 | 164.76 | 123.33 |
| 2016 | 78.06 | 131.05 | 150.31 | 126.94 |
| 2017 | 61.23 | 84.48 | 116.13 | 89.52 |
| 2018 | 86.70 | 142.97 | 171.85 | 141.93 |
2009至2018年北京市西城区、朝阳区及昌平区手足口病各年龄组发病情况[例（%）]
2009至2018年北京市西城区、朝阳区及昌平区手足口病各年龄组发病情况[例（%）]
| 年份 | 例数 | 0~<1岁 | 1~<6岁 | 6~<11岁 | 11~<16岁 | 16~<21岁 | ≥21岁 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2009 | 6 176 | 556（9.00） | 5 315（86.06） | 211（3.42） | 32（0.52） | 15（0.24） | 47（0.76） |
| 2010 | 12 387 | 915（7.39） | 10 690（86.30） | 561（4.53） | 87（0.70） | 37（0.30） | 97（0.78） |
| 2011 | 8 695 | 610（7.02） | 7 559（86.94） | 383（4.40） | 58（0.67） | 16（0.18） | 69（0.79） |
| 2012 | 10 119 | 687（6.79） | 8 614（85.13） | 606（5.99） | 81（0.80） | 23（0.23） | 108（1.07） |
| 2013 | 10 404 | 1 013（9.74） | 8 426（80.99） | 619（5.95） | 111（1.07） | 36（0.35） | 199（1.91） |
| 2014 | 15 273 | 582（3.81） | 13 044（84.41） | 1 244（8.15） | 132（0.86） | 43（0.28） | 228（1.49） |
| 2015 | 8 848 | 573（6.48） | 7 225（81.66） | 708（8.00） | 93（1.05） | 20（0.23） | 229（2.59） |
| 2016 | 9 102 | 353（3.88） | 7 638（83.92） | 835（9.17） | 87（0.96） | 22（0.24） | 167（1.83） |
| 2017 | 6 332 | 368（5.81） | 4 925（77.78） | 688（10.87） | 130（2.05） | 30（0.47） | 191（3.02） |
| 2018 | 9 874 | 586（5.93） | 7 534（76.30） | 1 158（11.73） | 195（1.97） | 49（0.50） | 352（3.56） |
| 合计 | 97 210 | 6 243（6.42） | 80 970（83.29） | 7 013（7.21） | 1 006（1.03） | 291（0.30） | 1 687（1.74） |
2009至2018年北京市手足口病发病呈明显的季节性分布（图1）。多数年份5~7月病例数最多，而2017和2018年的发病峰值出现不同程度的延迟，2018年的发病峰值出现在8月，2017年发病高峰期从7月开始持续到11月，且全年发病例数相对较少；除2009和2013年外，手足口病发病例数在10~11月呈现出小高峰现象。将全年划分为春（3~5月）、夏（6~8月）、秋（9~11月）、冬（12月至次年2月）四季，2009至2018年手足口发病例数春夏季（分别为22 856、52 457例）高于秋冬季（分别为18 321、3 576例）。
对模型进行共线性诊断，结果显示所有因子的VIF均<5，提示不存在明显的共线性。以日均气温中位数（15 ℃）为参考，取日均气温的第5、25、75、95百分位数（分别为-4、2、24、28 ℃），分别绘制不同日均气温的滞后天数-发病相对危险度（RR）曲线，用以展现低温和高温暴露后手足口病发病风险的滞后效应（图2）。结果显示，手足口病发病的低温效应持续时间较短，日均气温为2 ℃时，手足口病发病RR值从第5天接近1，其95%CI包括1；与低温效应相比，手足口病发病的高温效应出现时间较晚，影响时间较长，持续时间可达到18 d（图2）。日均气温较高时（24、28 ℃），RR曲线呈"倒U"型，即随着滞后时间的推移，RR值持续上升并达到峰值，随后逐渐降低，日均气温为24 ℃时，手足口病发病相对危险度的峰值出现在第9天（RR=1.03，95%CI：1.02~1.04）。
以日均气温中位数为参考（15 ℃），当滞后天数为21 d时，日均气温对手足口病发病的累积效应曲线呈"M"形（图3）。累积RR值在4 ℃时出现第1个峰值，为1.36（95%CI：1.05~1.76），之后随温度上升，手足口病发病的累积RR值呈下降趋势，并在15 ℃时达到最低值；当日均气温高于15 ℃时，手足口病发病的累积RR值呈上升趋势，在26 ℃到达第2个峰值，为1.35（95%CI：1.10~1.66），之后开始下降。本研究中，人群在经极高日均气温（28 ℃）暴露后，手足口病发病的累积RR值为1.24（95%CI：1.01~1.54），而暴露于极低日均气温（-4 ℃）后，发病的累积RR值为1.15（95%CI：0.75~1.77）。
表3展示了滞后天数为21 d时，不同人群日均气温对手足口病发病的累积效应。其中，不同性别在经极低温（-4 ℃）和极高温（28 ℃）暴露后的累积RR值略有差异，极低温（-4 ℃）暴露后男性发病累积RR值为1.07（95%CI：0.61~1.89），高于女性的0.90（95%CI：0.45~1.79），而极高温（28 ℃）暴露后男性发病累积RR值为1.18（95%CI：0.90~1.57），低于女性的1.39（95%CI：0.99~1.95）。根据儿童的抚养类型，划分为散居儿童和幼托儿童，经极低温（-4 ℃）和极高温（28 ℃）暴露后，散居儿童发病的累积RR值均高于幼托儿童；将儿童的年龄划分为<3岁、3~<6岁和≥6岁三组，结果显示经高温（24、28 ℃）和低温（-4、2 ℃）暴露后，6岁及以上儿童手足口病发病的累计RR值均低于6岁以下儿童。
不同特征人群中日均气温对手足口病发病在滞后21 d时的累积效应[RR（95%CI）]
不同特征人群中日均气温对手足口病发病在滞后21 d时的累积效应[RR（95%CI）]
| 特征 | -4 ℃ | 2℃ | 24 ℃ | 28 ℃ | |
|---|---|---|---|---|---|
| 总人群 | 1.15（0.75~1.77） | 1.24（1.02~1.57） | 1.31（1.08~1.58） | 1.24（1.01~1.54） | |
| 性别 | |||||
| 男性 | 1.07（0.61~1.89） | 1.15（0.84~1.56） | 1.27（1.02~1.59） | 1.18（0.90~1.57） | |
| 女性 | 0.90（0.45~1.79） | 1.25（0.85~1.84） | 1.44（1.09~1.89） | 1.39（0.99~1.95） | |
| 抚养类型 | |||||
| 幼托儿童 | 0.91（0.46~1.81） | 1.19（0.81~1.73） | 1.39（1.06~1.81） | 1.00（1.39~1.93） | |
| 散居儿童 | 1.22（0.65~2.27） | 1.26（0.90~1.76） | 1.23（0.97~1.56） | 1.16（0.87~1.57） | |
| 年龄 | |||||
| <3岁 | 0.90（0.48~1.68） | 1.32（0.95~1.84） | 1.14（0.87~1.50） | 1.11（0.81~1.53） | |
| 3~<6岁 | 1.15（0.58~2.29） | 1.10（0.76~1.61) | 1.54（1.18~2.01） | 1.50（1.08~2.08） | |
| ≥6岁 | 0.64（0.12~3.24） | 0.87（0.34~2.20） | 1.07（0.57~2.01） | 0.93（0.44~1.98） | |
本研究分析了2009至2018年北京市西城区、朝阳区和昌平区三个行政区手足口病的流行特征，十年间手足口病发病未呈现出明显的长期趋势，但2010和2014年的发病率明显高于其他年份；多数年份手足口病发病例数呈双峰分布，即6~7月为大高峰，10~11月出现小高峰，春夏发病高于秋冬，这与之前的研究相似[4,5,6]。
本研究结果显示，滞后天数为21 d时，不同日均气温下的累积发病风险曲线呈现为M型，这与成都、上海的研究一致[4,7]。既往研究表明温度会影响手足口病病毒的存活，并且在一定程度上影响儿童的活动和行为[8]。例如，夏季时儿童更喜欢在户外活动或嬉水，为肠道病毒的传播提供了条件，但极高气温出现时，儿童会减少在户外活动的时间；同理，冬季温度极低时，儿童会减少户外活动的时间，而当温度适宜时，儿童会增加户外活动的时间。分布滞后模型的累积效应说明了人群在不同气温暴露后的发病风险，也提示在极高温和极低温出现后，应注意家庭成员间的传播风险。
此外，本研究中高温效应的最长滞后时间达到18 d，而低温效应的滞后时间较短，为5 d左右。气温相关的滞后效应差异可能与手足口病发生的季节有关，这一结果可能有两方面的原因。其一，本研究所用数据分析的变量为医疗机构上报时间，这本身可能与发病时间存在滞后，发病时间一般只能从儿童流行病学调查中大致推算，故本研究中发现的滞后效应可能也包括实际发病至上报的时滞；此外，北京冬季一般气温较低，也是呼吸道传染病高发期，该时段出现的手足口病例可能由于传染病防护意识较强，导致及时就诊，而在夏季较高气温的时段，就诊的滞后可能也会影响气温对疾病流行的滞后效应。对此也需要进一步的研究加以验证。而这也提示我们，在夏季手足口病高发期出现前，应向儿童监护人进行针对性的手足口病知识宣传与教育，目的在于减少发病到就诊的时间差。
手足口病发病人群主要集中在6岁以下儿童，占总病例数的89.7%。亚组分析显示，该年龄组儿童更容易受日均气温的影响而发病，提示在手足口病发病的高峰期，应适当限制儿童户外活动。性别分布中，男性患儿例数明显多于女性患儿，且这可能与男性儿童户外活动更多有关，其接触被病毒污染的物品以及可疑传染源的机会更多。暴露-效应曲线显示低温暴露对男性儿童发病的影响高于女性，但在高温暴露后这一关系发生逆转，与之前的研究存在差异[9]。本研究也发现在极低温和极高温暴露后，散居儿童的发病风险高于幼托儿童，可能与散居儿童在户外活动时间更长有关。
本研究仍存在不足之处，如未能获取区域人口的年龄构成，无法计算各年龄组人群的发病率；此外，未能划分更为细致的年龄和地区亚组，从而分析比较各地区手足口病发病风险的差异。
所有作者均声明不存在利益冲突
