ADT相关代谢症状主要包括高血脂、腹部肥胖以及Ⅱ型糖尿病等。近期一项回顾性分析发现接受ADT治疗1年以上的PCa患者总胆固醇和三酰甘油水平较治疗前有明显升高^[3]。同样接受ADT治疗1年后，出现腹部肥胖、高血糖等代谢异常的PCa患者高达55%（P=0.03），远大于非ADT治疗组（22%）和对照组（20%）^[4]。此外，有研究表明ADT的类型和治疗时间与发生糖尿病的风险也有关，并且接受ADT治疗会使原本患有糖尿病的患者血糖控制更差^[5,6]。

雄激素的缺乏不仅减少了胰岛素靶组织胰岛素受体的表达和葡萄糖的氧化，还会引起葡萄糖转运体4（GLUT4）的表达下降及GLUT4移位至质膜的过程受阻，从而破坏由GLUT4再分布介导的正常的糖摄取过程，直接引起血糖升高^[7]。低雄激素状态下，体内三酰甘油摄取和脂蛋白脂肪酶活性增加，引发瘦素抵抗和胰岛素敏感性下降^[8]。同时雄激素与促炎因子如白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α的交互作用也会影响ADT治疗患者胰岛素抵抗的发展^[9]。因此，胰岛素抵抗的出现加重了ADT治疗后患者代谢功能的紊乱。

研究显示在接受ADT治疗时进行运动锻炼或同时特殊饮食干预可以显著降低体重、体脂百分比和增加高密度脂蛋白（HDL）水平，甚至有提高肌肉组织GLUT4表达和胰岛素敏感性的潜在效果^[10]。二甲双胍因其对Ⅱ型糖尿病及多种肿瘤有特殊效果而被广泛使用，对接受ADT治疗的PCa患者有抑制癌细胞增殖、改善代谢综合征以及减轻胰岛素抵抗的作用^[11]。因此对此类患者实施运动锻炼、改善饮食和联用二甲双胍的综合干预在治疗已有代谢症状或预防新发代谢疾病方面均有益处。

心血管疾病（CVD）主要包括缺血性心脏病、心律失常、深静脉血栓形成和卒中等。荟萃分析显示，与未进行ADT治疗的PCa患者相比，经睾丸切除术（1.44，95%CI，1.28~1.62）、GnRH激动剂（1.38，95%CI，1.29~1.48）和抗雄激素（1.21，95%CI，1.07~1.367）治疗的PCa患者发生非致死性CVD的相对风险都有所升高，其中GnRH激动剂组患者发生非致死性缺血性心脏病的相对风险达1.39（95%CI，1.26~1.54），心肌梗死（1.57，95%CI，1.26~1.94）和卒中（1.51，95%CI，1.24~1.84）甚至更高^[12]，由此也可看出ADT治疗的类型对心血管疾病的发生有着不同程度的促进作用。考虑到不同组间患者的平均年龄和共病状态的区别，ADT治疗与心血管疾病的关系如今仍然值得我们研究。

心血管疾病的病理基础主要是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化、粥样斑块形成，导致血管狭窄、硬化，并引起一系列继发缺血改变。雄激素水平下降会激活活化B细胞的核因子κ轻链增强子（Nf-κB），增加TNF-α诱导的血管细胞黏附分子1（VCAM-1）的表达，促进白细胞向动脉内膜的黏附和粥样斑块的形成^[13]。ADT治疗时的低雄激素状态也可能会增加由主动脉平滑肌细胞凋亡而引起的血管钙化过程^[14]。血管狭窄是心血管疾病发生的重要环节，雄激素可通过依赖雄激素受体（AR）的内皮一氧化氮合酶（eNOS）在内皮细胞中诱导一氧化氮（NO）合成来扩张冠状动脉改善血流^[15]。而这一过程在ADT治疗时明显减弱。此外，阻断AR信号通路会影响右心室流出道（RVOT）电生理和Ca²⁺稳态，增加RVOT心律失常的风险^[16]。因此，ADT治疗可以通过基因组或非基因组机制促进心血管疾病的发生。

代谢综合征是心血管疾病发生的危险因素之一，因此预防心血管疾病需要早期监测血压、血糖、血脂和体质指数（BMI）等指标，关注有无异位脂肪沉积，重视体育运动，改善饮食结构^[17]。接受ADT治疗的患者可使用他汀类调脂、阿司匹林抗血小板凝集或β受体阻滞剂来降低心血管风险。值得一提的是，ADT治疗时加用扶正抑瘤中药复方，可以起到舒张血管减少心血管风险的作用^[18]。事实上，心血管疾病是PCa患者病程中非肿瘤性死亡的首要原因，但目前在接受ADT治疗的PCa患者长期的协调护理及心血管监测方面仍有不足。因此临床工作中PCa患者无论是否接受ADT治疗，都应对其进行系统的心血管管理。

骨质疏松是ADT治疗后常见的并发症，其发生率可达41%。一项研究纳入确诊PCa后存活5年以上的50 613例男性，其中接受ADT治疗的患者中有19.4%出现骨折，相比之下未接受ADT治疗者仅有12.6%（P<0.001），并且发现骨密度损失最明显的是在ADT治疗的前12个月内^[19]。然而，部分研究没有考虑到患者的临床分期和前列腺特异抗原（PSA）水平，无法判断是否有继发于PCa骨转移的骨折，同时患者的年龄、ADT治疗的类型与持续时间也会造成结果偏倚，因此需要更大型的临床试验才能得出更有意义的结论。

ADT治疗后出现骨质疏松甚至骨折的机制与雄激素水平影响钙磷代谢和破骨细胞与成骨细胞的活动有关。雄激素在调节1，25（OH）₂D水平方面起重要作用，而1，25（OH）₂D血清水平下降使肠道对钙的吸收减少是骨质疏松发生的重要病理机制^[20]。缺氧诱导因子Hif1α是破骨细胞激活引起骨质疏松的关键蛋白。在睾丸切除的小鼠模型中发现雄激素的耗竭会使破骨细胞中Hif1α蛋白的水平升高，对小鼠进行双能X线检查发现骨量减少的程度加重^[21]。Russell等^[22]发现雄激素有激活成骨细胞内AR通路，在增殖期刺激小梁骨生长、在矿化期维持小梁骨后青春期，并通过降低Nf-κB配体受体激活因子（RANKL）与骨蛋白（OPG）基因表达的比例来抑制骨吸收的作用。同时，具有调节成骨细胞与破骨细胞分化作用的趋化因子受体1（CMKLR1）的失活会引起骨量减少，这一过程也与雄激素相关^[23]。由此可见，雄激素可通过AR或非AR信号通路，在维持骨量、减少骨吸收方面起着至关重要的作用，因而ADT治疗时的低雄激素状态极大地增加了发生骨质疏松和骨折的风险。

目前针对ADT骨危害的防治除了常规补充钙和维生素D以外，联用双膦酸盐类或选择性雌激素受体调节剂也有显著效果。此外，针对RANKL的单克隆抗体地舒单抗，每半年使用60 mg即可以使ADT治疗患者腰椎骨密度增加5.6%（P<0.001）且3年新发椎骨骨折的风险也有所降低^[24]。临床上PCa患者在接受ADT治疗时进行骨密度检查者较少，对患者进行骨健康教育和护理能有效提高患者对ADT治疗骨副作用的重视程度，因此在此类人群中推行教育指导，配合骨密度检查和药物干预，是防治ADT治疗后骨危害的重要策略。

ADT治疗后出现的神经系统并发症主要包括抑郁、痴呆和认知能力下降。一项基于SEER数据库的研究选取了78 552例年龄>65岁、Ⅰ~Ⅲ期的PCa患者，其结果显示与未接受ADT治疗的患者相比，接受ADT治疗的患者群体有更高的3年累计抑郁症（7.1%与5.2%）、住院精神治疗（2.8%与1.9%，）以及门诊精神治疗（3.4%与2.5%，均P<0.001）发生率，并且抑郁的发生风险随着治疗时间的增长而增加，在12个月时可达37%（P<0.001）^[25]。Nead等^[26]使用倾向得分-匹配Cox比例风险回归模型和Kaplan Meier生存分析测试了ADT对痴呆发生的影响，发现二者密切相关（2.17，95%CI 1.58~2.99）且与未接受ADT治疗的患者相比前5年的发病风险增加了4.4%。

海马体是大脑负责学习和记忆的主要结构，雄激素缺乏引起的海马体功能异常可能是ADT治疗后出现神经系统症状的主要原因。ADT治疗时，雄激素通过其芳香化过程激活丝裂原激活的蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶（MAPK/ERK）信号通路以及调节突触可塑性发挥抗抑郁的作用减弱^[27]。β淀粉样蛋白（Aβ）在海马区和内嗅皮层的沉积是阿尔茨海默症（AD）患者的主要病理改变。接受ADT治疗的患者血浆Aβ水平升高，且低水平雄激素无法保护海马神经元免受Aβ_1-42的毒性作用，使得由Aβ和过度磷酸化的Tau蛋白对细胞线粒体生物学功能的破坏和AD相关氧化应激对认知能力的损伤增加^[28]。雄激素还可在转录水平下调β分泌酶1（BACE1）活性减少Aβ的产生，以及上调中性内肽酶（NEP）活性增加Aβ的降解。由此可见，ADT治疗使得雄激素对神经系统的保护能力削弱，从而增加了PCa患者出现抑郁和认知能力下降的风险。

单一或多元化的运动锻炼都可以延缓老年人认知能力下降和AD的发生^[29]。但其对ADT治疗后出现的该类症状是否有效目前研究较少，作用尚未明确。考虑到规律的有氧运动和抗阻训练对ADT治疗后其他并发症的积极作用，运动锻炼仍被推荐作为应对ADT治疗后出现神经系统危害的策略之一。雌二醇作为雄激素芳香化的产物，是应对雄激素剥夺后认知障碍的良好选择^[30]。对于出现严重抑郁症状的患者则需要在指导下服用抗抑郁药。此外，研究发现中药益气解毒祛瘀方联合ADT治疗可改善患者的情绪功能，可能对预防抑郁也具有一定作用^[31]。