分析总结原发性醛固酮增多症（PA）合并肾上腺性库欣综合征（ACS）患者的临床特点。
回顾性分析2013年1月1日至2016年12月31日北京大学第一医院收治的87例PA患者的临床、影像及病理资料。其中男45例（51.7%）、女42例（48.3%），年龄15~70（52.7±10.5）岁。根据是否合并ACS，将患者分为PA合并ACS组（n=11）、单纯PA组（n=55），总结PA合并ACS患者的临床特点。
11例PA合并ACS患者中有10例亚临床ACS。与单纯PA组比较，PA合并ACS组患者就诊年龄更大[（55.6±9.1）岁比（48.4±10.2）岁，P=0.033]，肾上腺肿瘤最大直径更大[（2.3±1.6）cm比（1.4±0.6）cm，P=0.015]，皮质醇/促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌节律中血清皮质醇水平更高[0∶00皮质醇：158（92，217）nmol/L比71（43，128）nmol/L，P=0.004]，血浆ACTH水平更低[8∶00 ACTH：0.80（<0.22，1.45）pmol/L比4.40（2.58，5.93）pmol/L，P<0.001；16∶00 ACTH：0.25（<0.22，0.91）pmol/L比2.03（0.74，3.69）pmol/L，P<0.001；0∶00 ACTH：<0.22（<0.22，0.44）pmol/L比1.27（<0.22，2.66）pmol/L，P<0.001]，1 mg过夜地塞米松抑制试验后血清皮质醇水平更高[95（73，142）nmol/L比30（22，41）nmol/L，P<0.001]。31例患者行单侧肾上腺手术治疗，其中PA合并ACS组3例（3/8）及单纯PA组3例（3/23）术后出现肾上腺皮质功能不全并给予糖皮质激素替代治疗。
PA合并ACS在PA中并不罕见，以合并亚临床ACS为主，极易被漏诊。建议对高龄、肾上腺肿瘤比较大的PA患者，积极检测皮质醇和ACTH分泌节律并行1 mg过夜地塞米松抑制试验筛查ACS。PA合并ACS患者行肾上腺手术治疗后易出现肾上腺皮质功能不全，建议术后密切随访，及时给予糖皮质激素替代治疗。
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原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是肾上腺皮质过度分泌醛固酮导致的疾病，是常见的继发性高血压病因[1]。肾上腺性库欣综合征（adrenal Cushing syndrome，ACS）是肾上腺皮质过度分泌皮质醇导致的临床综合征。既往认为，很少有肾上腺肿瘤同时分泌过量的醛固酮和皮质醇，即PA合并ACS。1979年日本学者Komiya等[2]首次报道1例肾上腺腺瘤导致PA合并ACS的病例，之后陆续有类似病例或小样本量的相关研究报道。PA合并ACS被认为是PA的一种亚型，在PA中的占比为3.9%~21.1%[3,4,5]。PA合并ACS患者常表现为亚临床ACS，在临床实践中容易被漏诊。目前关于PA合并ACS的研究仍较少，本研究旨在总结其临床特点，提高临床医师对该疾病的认识，减少漏诊率。
横断面研究。回顾性分析2013年1月1日至2016年12月31日在北京大学第一医院诊治的PA患者的临床资料。纳入标准：（1）出院诊断包含PA；（2）肾上腺影像学资料提示肾上腺占位病变；（3）立位血浆醛固酮与肾素活性比值（ARR）>20；（4）卡托普利试验后血浆醛固酮抑制率<30%；（5）行皮质醇/促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌节律检查及地塞米松抑制试验。排除标准：（1）立位ARR缺失；（2）卡托普利确诊试验结果缺失；（3）肾上腺影像学资料缺失；（4）立位ARR≤20；（5）卡托普利试验后血浆醛固酮抑制率≥30%；（6）未进行皮质醇/ACTH分泌节律检查；（7）未进行地塞米松抑制试验。
2013年1月1日至2016年12月31日北京大学第一医院收治的出院诊断包含PA的肾上腺占位患者379例，临床资料完整且符合纳排标准的PA患者共87例，其中男45例（51.7%）,女42例（48.3%），就诊年龄15~70（52.7±10.5）岁。本研究通过北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会批准（编号：2019研298）。
（1）肾上腺占位病变，伴或不伴高血压、低血钾；（2）立位ARR>20；（3）卡托普利试验后血浆醛固酮抑制率<30%[6]。
（1）具有满月脸、水牛背、向心性肥胖、毳毛增多、皮肤宽大紫纹等体征；（2）皮质醇分泌节律紊乱，午夜血清皮质醇水平>50 nmol/L；（3）1 mg过夜地塞米松抑制试验后血清皮质醇水平>50 nmol/L；（4）经典小剂量地塞米松抑制试验后血清皮质醇水平>50 nmol/L；（5）清晨血浆ACTH被抑制；（6）除外使用外源性糖皮质激素、妊娠、酗酒、病态肥胖、抑郁症或其他精神疾病[7]。
（1）不具有满月脸、水牛背、向心性肥胖、毳毛增多、皮肤宽大紫纹等体征；（2）皮质醇分泌节律紊乱，午夜血清皮质醇水平>50 nmol/L；（3）1 mg过夜地塞米松抑制试验后血清皮质醇水平>50 nmol/L，或经典小剂量地塞米松抑制试验后血清皮质醇水平>50 nmol/L；（4）清晨血浆ACTH<2.2 pmol/L；（5）除外使用外源性糖皮质激素、妊娠、酗酒、病态肥胖、抑郁或其他精神疾病[8]。
同时符合上述PA和显性或亚临床ACS诊断标准。
通过医院病案系统查询并收集患者的年龄、性别、身高、体重、体征、病史（低血钾、高血压、糖尿病、血脂异常、肾上腺疾病家族史）、实验室化验结果（血钾、血脂、空腹血糖、糖化血红蛋白）、肾上腺影像学资料、肾上腺皮质激素指标、肾上腺手术病理资料和术后并发症。
（1）立位ARR：清晨保持非卧位状态2 h后采血，检测立位血浆肾素活性和醛固酮浓度，计算立位ARR[血浆醛固酮浓度（ng/dl）/血浆肾素活性（ng·ml-1·h-1）]。检测血浆肾素活性及醛固酮浓度之前，患者均已停用醛固酮受体拮抗剂和利尿剂至少4周，停用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂和中枢α2受体阻滞剂至少2周。（2）卡托普利试验：坐位或站位2 h后口服50 mg卡托普利，服药前及服药2 h后采血，检测血浆肾素活性和醛固酮浓度，试验期间患者始终保持坐位或站位。（3）皮质醇和ACTH分泌节律：分别在8∶00、16∶00、0∶00采血检测血清皮质醇水平和血浆ACTH水平。（4）地塞米松抑制试验：1 mg过夜地塞米松抑制试验为在23∶00口服地塞米松1 mg，次日8∶00采血检测血清皮质醇水平；经典小剂量地塞米松抑制试验为口服地塞米松0.5 mg/6 h×2 d，第3天8∶00采血检测血清皮质醇水平。
血浆肾素活性和醛固酮浓度检测采用放射免疫法，检测仪器：SN-697B放射免疫γ计数器（上海核所日环光电仪器有限公司），试剂盒购自北京北方生物技术研究所有限公司。血清皮质醇和血浆ACTH检测采用电化学发光免疫分析法，检测仪器为德国罗氏Cobas e601，试剂盒购自德国罗氏公司。
应用SPSS 23.0统计软件对数据进行分析。就诊年龄、体质指数、病变最大直径、血钾、低密度脂蛋白胆固醇符合正态分布，以
±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血清皮质醇、血浆ACTH、立位血浆肾素活性、立位血醛固酮浓度为偏态分布，以M（Q1，Q3）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；采用频数描述性别、意外瘤、低血钾病史、高血压、糖尿病、血脂异常、肾上腺疾病家族史、单双侧病变、病理诊断、术后肾上腺皮质功能不全等定性资料，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验。均为双侧检验，检验水准α=0.05。
2013年1月1日至2016年12月31日北京大学第一医院收治的资料完整且符合纳排标准的PA患者共87例，其中单纯PA患者55例，地塞米松抑制试验（1 mg过夜地塞米松抑制试验18例、经典小剂量地塞米松抑制试验14例）后血清皮质醇>50 nmol/L的患者32例，排除清晨血浆ACTH≥2.2 pmol/L的患者21例，符合PA合并ACS诊断的患者共11例（1例显性ACS，10例亚临床ACS）。
比较PA合并ACS组与单纯PA组患者临床数据及影像学资料发现，PA合并ACS组患者的就诊年龄、肾上腺肿瘤最大直径均大于单纯PA组，差异均有统计学意义（均P<0.05，表1）。虽然与单纯PA组相比，PA合并ACS组患者高血压、糖尿病、血脂异常、肾上腺疾病家族史、双侧病变比例较高，但两组间比较差异均无统计学意义（均P>0.05，表1）。
PA合并ACS组与单纯PA组患者临床资料的比较
PA合并ACS组与单纯PA组患者临床资料的比较
| 特征 | PA合并ACS组（n=11） | 单纯PA组（n=55） | t值/χ2值 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别（例，男/女） | 4/7 | 27/28 | 0.596 | 0.440 | ||
就诊年龄（岁， ±s） | 55.6±9.1 | 48.4±10.2 | -2.183 | 0.033 | ||
BMI（kg/m2， ±s） | 25.4±4.0 | 26.4±4.6 | 0.665 | 0.508 | ||
| 意外瘤（例） | 0 | 7 | - | 0.591 | ||
| 低血钾病史（例） | 7 | 39 | - | 0.723 | ||
| 高血压（例） | 11 | 53 | - | 1.000 | ||
| 糖尿病（例） | 3 | 11 | - | 0.688 | ||
| 血脂异常（例） | 5 | 14 | - | 0.272 | ||
| 肾上腺疾病家族史（例） | 2 | 2 | - | 0.126 | ||
| 影像学表现（例） | ||||||
| 肾上腺双侧病变 | 5 | 10 | - | 0.107 | ||
| 双侧腺瘤 | 2 | 5 | ||||
| 双侧增生 | 3 | 2 | ||||
| 一侧增生，一侧腺瘤 | 0 | 3 | ||||
| 肾上腺单侧病变 | 6 | 45 | - | 0.107 | ||
| 单侧腺瘤 | 6 | 26 | ||||
| 单侧增生 | 0 | 19 | ||||
病变最大直径（cm， ±s） | 2.3±1.6 | 1.4±0.6 | -2.396 | 0.015 | ||
注：PA为原发性醛固酮增多症；ACS为肾上腺性库欣综合征；BMI为体质指数；-：Fisher精确概率检验无χ2值
比较PA合并ACS组与单纯PA组患者代谢指标及激素水平结果显示，PA合并ACS组患者午夜血清皮质醇及1 mg过夜地塞米松抑制试验后血清皮质醇水平均高于单纯PA组，ACTH分泌节律各时间点血浆ACTH水平均低于单纯PA组，差异均有统计学意义（均P<0.05，表2），但8∶00和16∶00血清皮质醇水平与单纯PA组比较差异无统计学意义（均P>0.05，表2）。两组患者血钾、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂等代谢指标间差异均无统计学意义（均P>0.05，表2）。
PA合并ACS组与单纯PA组患者代谢指标及激素水平的比较
PA合并ACS组与单纯PA组患者代谢指标及激素水平的比较
| 项目 | PA合并ACS组（n=11） | 单纯PA组（n=55） | t值/Z值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
血钾（mmol/L， ±s) | 2.9±0.5 | 2.8±0.6 | -0.366 | 0.716 | |
| 空腹血糖[mmol/L，M（Q1，Q3）] | 5.2（4.6，6.2） | 5.0（4.6，5.6） | -0.697 | 0.486 | |
| HbA1c[%，M（Q1，Q3）] | 6.1（5.6，6.2） | 5.7（5.4，6.1） | -1.518 | 0.137 | |
| 三酰甘油[mmol/L，M（Q1，Q3）] | 1.39（0.98，2.21） | 1.30（0.84，1.93） | -0.397 | 0.692 | |
| 总胆固醇[mmol/L，M（Q1，Q3）] | 4.25（3.93，4.70） | 4.30（3.80，4.86） | -0.198 | 0.843 | |
| HDL-C[mmol/L，M（Q1，Q3）] | 0.99（0.84，1.25） | 1.09（0.92，1.25） | 0.744 | 0.457 | |
LDL-C（mmol/L， ±s) | 2.61±0.88 | 2.65±0.77 | 0.131 | 0.896 | |
| 血清皮质醇[nmol/L，M（Q1，Q3）] | |||||
| 8∶00 | 388（315，415） | 326（282，396） | -1.093 | 0.280 | |
| 16∶00 | 221（192，282） | 173（126，246） | -1.898 | 0.057 | |
| 0∶00 | 158（92，217） | 71（43，128） | -2.773 | 0.004 | |
| 血浆ACTH[pmol/L，M（Q1，Q3）] | |||||
| 8∶00 | 0.80（<0.22，1.45） | 4.40（2.58，5.93） | 4.733 | <0.001 | |
| 16∶00 | 0.25（<0.22，0.91） | 2.03（0.74，3.69） | 3.630 | <0.001 | |
| 0∶00 | <0.22（<0.22，0.44） | 1.27（<0.22，2.66） | 3.426 | <0.001 | |
| 立位肾素活性[ng·ml-1·h-1，M（Q1，Q3）] | 0.52（<0.01，0.76） | 0.22（<0.01，0.60） | -0.597 | 0.561 | |
| 立位血醛固酮[pmol/L，M（Q1，Q3）] | 5 039（3 927，5 334） | 4 967（4 403，5 821） | -0.685 | 0.506 | |
| 1 mg过夜地塞米松抑制试验 | |||||
| 血清皮质醇[nmol/L，M（Q1，Q3）] | 95（73，142） | 30（22，41） | -4.446 | <0.001 | |
注：PA为原发性醛固酮增多症；ACS为肾上腺性库欣综合征；HbA1c为糖化血红蛋白；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；ACTH为促肾上腺皮质激素
PA合并ACS组中8例患者、单纯PA组中23例患者于我院进行了单侧肾上腺手术治疗，术后病理显示PA合并ACS组患者肾上腺增生比例高于单纯PA组，而肾上腺腺瘤比例低于单纯PA组。手术患者中6例为双侧肾上腺病变，均行病变较大一侧肿瘤切除，其中PA合并ACS组与单纯PA组各3例（表3）。
PA合并ACS组与单纯PA组患者术后资料的比较（例）
PA合并ACS组与单纯PA组患者术后资料的比较（例）
| 项目 | PA合并ACS组（n=8） | 单纯PA组（n=23） | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 病理诊断 | 0.583 | |||
| 增生 | 2 | 3 | ||
| 腺瘤 | 6 | 20 | ||
| 肾上腺双侧病变 | 0.161 | |||
| 增生 | 2 | 1 | ||
| 腺瘤 | 1 | 2 | ||
| 术后肾上腺皮质功能不全 | 3 | 3 | 0.161 | |
注：PA为原发性醛固酮增多症；ACS为肾上腺性库欣综合征；均采用Fisher精确概率检验
在手术患者中，PA合并ACS组3例（3/8）、单纯PA组3例（3/23）术后出现乏力、低血压等肾上腺皮质功能不全症状，均给予糖皮质激素替代治疗后好转。PA合并ACS组患者肾上腺手术治疗后出现肾上腺皮质功能不全比例高于单纯PA组，但差异无统计学意义（P=0.161，表3）。
近年来，PA合并ACS的相关文献报道逐渐增多，主要是日本学者发表的病例报道或小样本临床研究。2011年Späth等[9]将既往文献中报道的35例PA合并ACS病例进行汇总分析，发病年龄（51.6±10.6）岁，男女比例约1∶2，其中74%的患者表现为亚临床ACS，肾上腺肿瘤的最大直径（2.6±1.0）cm。本研究中共有11例PA合并ACS患者，就诊年龄（55.6±9.1）岁，男女比例约1∶2，肾上腺肿瘤最大直径（2.3±1.6）cm，与既往文献一致，并且就诊年龄和肾上腺肿瘤最大直径明显大于单纯PA患者。本研究与既往文献报道相比，PA合并ACS患者合并亚临床ACS的比例更高（10/11），可能的原因包括：（1）我们重视对该疾病的筛查，能够发现更多亚临床ACS病例。（2）该疾病以合并亚临床ACS为主，极易被漏诊，在既往研究中可能漏诊部分亚临床ACS病例。因此，对于PA患者，尤其是就诊年龄较大、肾上腺肿瘤较大的患者，应该积极筛查ACS。
大部分PA合并ACS患者合并亚临床ACS，血清皮质醇水平轻度升高。本研究中PA合并ACS患者的皮质醇分泌节律仅0∶00血清皮质醇水平显著高于单纯PA患者，但ACTH分泌节律各时间点ACTH水平均低于单纯PA患者，并且1 mg过夜地塞米松抑制试验后皮质醇不能被抑制。因此，在PA患者中筛查ACS时应该结合皮质醇和ACTH分泌节律以及1 mg过夜地塞米松抑制试验进行判断。
PA合并ACS的发病机制，目前认为有3种可能：（1）在PA患者肾上腺被膜下区域存在未分化的肾上腺皮质细胞，有研究显示，通过免疫荧光共定位检测发现，此类细胞可同时表达醛固酮合成酶（CYP11B2）和皮质醇合成酶（CYP11B1），当此类细胞的数量增加到一定程度后，皮质醇分泌增加，单纯PA就可表现为PA合并ACS[10]。（2）PA合并ACS患者肾上腺肿瘤中同时存在束状带样细胞和球状带样细胞，对其术后标本进行免疫组化检测发现，这两类细胞分别表达CYP11B1和CYP11B2。但并非全部标本均可同时检测到两种酶的表达，考虑可能与其表达量较低导致着色不明显有关[11]。（3）双侧肾上腺腺瘤的PA合并ACS患者，术后病理显示两侧腺瘤分别分泌皮质醇和醛固酮[12]。本研究入组的患者诊治时均未行双侧肾上腺静脉取血（AVS）检查及术后标本免疫组化染色（CYP11B1、CYP11B2），尤其对于肾上腺双侧病变的PA合并ACS患者，因此不能确定过量的醛固酮和皮质醇是来源于同侧肿瘤还是来源于不同侧的不同肿瘤。在本研究中还发现，PA合并ACS患者的肾上腺双侧病变和术后病理提示增生的比例较高，但与单纯PA患者相比差异无统计学意义，可能与病例数较少有关，还需要扩大样本量进一步观察。PA合并ACS的发病机制尚不明确，相关研究仍较少，亟待进一步的深入研究阐明其发病机制。
PA合并ACS也会影响对PA辅助检查结果的判读以及治疗策略的选择。因为肿瘤对侧肾上腺的皮质醇分泌受抑制，所以在PA合并ACS患者中行AVS检查时，如果仍以血清皮质醇水平作为参照，将会误判醛固酮分泌的优势侧，应改用血清儿茶酚胺水平作为参照[13]。同时，PA合并ACS患者中下丘脑-垂体-肾上腺轴受到不同程度抑制，行肾上腺手术治疗后容易出现肾上腺皮质功能不全。因此，术前明确该诊断的患者，术后需密切随访，及时给予糖皮质激素治疗，减少肾上腺皮质功能不全的发生。本研究中PA合并ACS患者术后肾上腺皮质功能不全发生比例高于单纯PA患者，但差异无统计学意义，考虑与病例数较少有关。另外，PA合并ACS患者合并糖代谢异常、血脂异常和心血管疾病的风险更高，单纯给予醛固酮受体拮抗剂治疗无法降低相应风险，因此建议行肾上腺手术或药物干预等方式同时治疗伴发的亚临床或显性ACS[14]。
本研究为回顾性研究，可利用的资料有限，存在如下不足之处：（1）所有PA患者诊断仅依据卡托普利试验一项确诊试验，且在诊治过程中均未进行AVS检查，无法明确PA分型诊断。（2）肾上腺手术治疗的患者未进行长期随访，缺少术后激素水平和代谢指标，无法评估肾上腺切除术对患者临床症状和化验指标的改善程度。（3）清晨血浆ACTH≥2.2 pmol/L的库欣综合征患者，未进行大剂量地塞米松抑制试验，可能漏诊部分PA合并ACS患者。（4）PA合并ACS患者样本量小，代表性不足，还需扩大样本量进一步观察PA合并ACS与单纯PA之间的差异。
综上所述，PA合并ACS在PA中并不罕见，但以合并亚临床ACS为主，在临床实践中容易被漏诊。因此，对于PA患者，特别是高龄、肾上腺肿瘤比较大的患者，建议积极检查皮质醇和ACTH分泌节律并行1 mg过夜地塞米松抑制试验以筛查ACS。另外，PA合并ACS患者行肾上腺手术治疗后肾上腺皮质功能不全的发生率高，建议术后密切随访，及时给予糖皮质激素替代治疗，减少肾上腺皮质功能不全的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
