2020年初，突如其来的新型冠状病毒肺炎疫情席卷全国，对各行各业都产生了巨大影响，城市和小区的封闭管理，更多医疗资源投入抗击疫情这场全民战争中，也不同程度地导致肿瘤患者延迟医疗^[1]。作为全球和我国女性恶性肿瘤发病人数第一的乳腺癌^[2]，其延迟治疗对患者预后的影响如何？我们综合分析了近30年因各种因素导致乳腺癌患者在就医、新辅助治疗、手术、辅助化疗、靶向治疗及放疗等延期和短期停滞带来的预后影响，为肿瘤专业医生提供参考。

1919年Farr ^[3]首先提出"就医延迟"的理念，即：患者发现症状到确诊的时间。随后，另有研究^[4]认为，延迟就医时间≥3个月有预后意义，很多学者认可并以此作为延迟就医的标准来计算延迟就医率^[5]。Facione和Bish等^[5,6]指出：美国乳腺癌患者就医延迟率15%~56%,平均20%~30%，Richards等^[7]分析伦敦某医院25年的数据显示其就医延迟率约32%；我国不同地区乳腺癌患者就医延迟率也有差异，沈体静^[8]对昆明地区539例乳腺癌患者分析后报道其延迟率为53.25%，王国蓉^[9]报道四川省乳腺癌患者就医延迟率为35.7%，且得出结论：乳腺癌患者就医延迟时间越长，乳腺癌临床分期越晚。1999年Richards等^[10]对87项研究共101 954例乳腺癌患者回顾分析后，认为延迟就医≥3个月的患者5年生存率降低12%。

早期乳腺癌确诊后应该尽早手术，其间隔时间对预后是否影响？Bleicher等^[11]分析美国流行病学（SEER）数据库中94 544例与美国国家癌症数据库（NCDB）数据库中115 790例乳腺癌患者的手术时间，两个队列均提示乳腺癌患者确诊到手术的时间>30 d会降低总生存率，且分层分析提示在Ⅰ期和Ⅱ期患者中更具意义。Eaglehouse等^[12]发现从诊断到手术时间 ≥ 36 d使患者的死亡风险增高；Polverini等^[13]分析了NCDB数据库中420 792例确诊后接受手术的早期乳腺癌患者，发现Ⅰ期患者8周内和Ⅱ期患者12周内手术与同期4周内接受手术治疗的患者总生存率（OS）差异无统计学意义。瑞典学者Eriksson等^[14]对7 017例确诊后即接受手术患者的间隔时间进行分析，发现诊断后超过6周才进行手术治疗的患者其转移危险率提高1.26倍。

乳腺癌新辅助治疗主要是针对局部晚期、降期保乳等进行的术前治疗，相关延迟包括：乳腺癌确诊到新辅助用药时间延迟、完成新辅助治疗到接受手术时间延迟和手术后放疗时间延迟等。

关于新辅助化疗（NAC）开始时间对患者预后影响的相关研究极少，Livingston-Rosanoff等^[15]对NCDB中2010至2011年间采用NAC的12 806例Ⅰ~Ⅲ期、非Luminal型乳腺癌患者确诊至开始NAC的时间情况进行了综合分析。结果显示，3年风险评估在所有人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性型和三阴型中差异无统计学意义（HR=0.91, 95%CI=0.74~1.12;HR=1.10, 95%CI=0.97~1.24)，认为8周内开始NAC治疗不会导致三阴型或HER-2阳性型乳腺癌患者死亡风险增加。

新辅助治疗后接受手术的时间与乳腺癌患者预后的关系研究主要局限在NAC。Arciero等^[16]对388例Ⅰ~Ⅲ期NAC乳腺癌患者进行分析，按化疗后手术时间分为≤4周，>4且≤6周，>6且≤8周和>8周4个亚组，中位随访期为85个月，其5年组间无病生存率（DFS）和OS差异无统计学意义；Sanford等^[17]对1 101例接受新辅助化疗的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者进行分析，结果显示，间隔时间≤4周、4~6周和>6周的3组患者5年局部无复发生存率（LRFS）、无复发生存率（RFS）和OS差异无统计学意义，且根据敏感性分析数据得出，NAC与手术间隔时间延长达8周时，其LRFS，RFS和OS相同。

局部晚期乳腺癌患者不可避免地需要术后放射治疗，其时间间隔多长为宜？巴西的Silva等^[18]回顾性分析581例在圣保罗州立癌症研究所接受放疗的乳腺癌患者，其中43例患者术后8周内开始放疗，354例为8~16周开始放疗，184例为16周后开始放疗，中位随访期为32个月。结果显示，对比术后8周后放疗，8周内放疗患者可以在DFS（HR=0.34,95%CI：0.14~0.84,P=0.020）和OS（HR=0.24, 95%CI：0.06~0.97,P=0.045）方面获益。需要指出的是，研究中各组分布不均，90%以上患者在术后8周后接受的放疗，8周内接受放疗的患者不到10%；在文章的讨论部分还指明，8周内接受放疗的患者，发生癌症转移、死亡等事件数较少，可能会对组间比较分析产生影响。江金琼等^[19]分析了80例NAC后改良根治术后放疗的乳腺癌患者，对比15周后接受放疗患者，术后15周内放疗患者的3年LRFS和无进展生存率均有显著获益。

研究已经证实，辅助化疗提高乳腺癌患者的生存。然而，辅助化疗时间点的选择会影响预后吗？Farolfi等^[20]在一项纳入921例快速增殖型早期乳腺癌患者的多中心Ⅲ期临床研究中，通过ROC曲线分析得出：术后辅助化疗的最佳时间是7周内;Shannon等^[21]分析英国1 161例乳腺癌患者术后首次辅助化疗的时间，结果显示：术后21 d以内接受化疗患者与术后21 d以后接受化疗患者的5年OS和DFS差异无统计学意义；Jara Sánchez等^[22]对2 782例患者进行的预后分析显示，术后<3周、3~6周、6~9周和>9周开始化疗的患者的5年OS差异无统计学意义。

也有学者认为，辅助化疗时间延迟会导致乳腺癌患者生存期不同程度下降^[23]，Gagliato Dde等^[24]回顾性分析1997—2011年MD Anderson癌症中心接受治疗的6 827例Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者，结果显示，当开始化疗的时间超过术后60 d时，Ⅱ期患者的5年无远处复发生存率（DRFS）以及Ⅲ期患者的5年RFS 、DRFS和OS均有显著降低，而在Ⅰ期患者未见化疗延迟带来的差异；Downing等^[25]回顾性分析了1998—2004年间10 366例乳腺癌患者辅助化疗与生存的情况，结果显示化疗延迟>10周的患者的5年OS低于术后3周内行辅助化疗的患者。Chavez-MacGregor等^[26]在一项纳入24 843例Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者的研究中表明，术后辅助化疗开始时间超过术后12周的患者乳腺癌相关死亡风险增加27%，总死亡风险增加34%，且辅助化疗时间每延迟4周死亡率增加4%。

由于相关研究数据很多，有学者就此问题进行了荟萃分析，Yu等^[27]的研究结果显示辅助化疗时间每延迟4周，OS则降低15%；同样，Raphael等^[28]认为辅助化疗每延迟4周，患者的死亡风险增加近5%；也有研究提示，化疗等待时间每增加4周将导致DFS下降8% （HR=1.08, 95%CI：1.03~1.14）及0S下降6%（HR=1.06, 95%CI：1.02~1.10)；詹巧惠^[29]分析了11项研究共77 054例接受术后辅助化疗的乳腺癌患者，表明辅助化疗每延迟4周会使其复发风险升高9%，死亡风险升高10%。因此，术后4周作为开始辅助治疗的节点有其临床意义。

延迟化疗对不同分子分型的乳腺癌影响不一，刘永智等^[30]研究发现，延迟化疗不增加luminal A型乳腺癌患者复发风险，而luminal B型、三阴型或未经曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性型患者的延迟化疗会降低其5年DFS；詹巧惠^[29]研究结果显示，与4周内开始辅助化疗相比，超过4周开始用药的三阴型亚组OS降低，而激素受体阳性组和HER-2阳性组无显著影响，究其原因后认为：对于激素受体阳性的患者，辅助化疗的获益程度不明显，而高级别、高侵袭性肿瘤患者会从化疗中明显获益。

HER-2阳性乳腺癌的靶向治疗是极其有效且规范的治疗，确诊后应尽早使用。Gagliato Dde等^[24]在一项包含HER-2阳性乳腺癌患者中应用曲妥珠单抗时间的研究中指出，术后≥61 d开始应用含曲妥珠单抗的辅助治疗方案的乳腺癌患者与≤30 d的患者相比，死亡的风险显著增加，达到3倍以上且差异有统计学意义，5年RFS和DRFS也有降低趋势，提示靶向治疗的延迟会导致死亡风险增加。

Gallagher等^[31]专门研究了乳腺癌诊断后延迟6个月以上开始曲妥珠单抗靶向治疗对非转移性乳腺癌患者复发时间、OS及RFS的影响。结果显示，乳腺癌确诊后>6个月（且<1年）开始曲妥珠单抗治疗比≤6个月的患者5年复发和死亡风险更高。此外，在结果中特意说明，当定义治疗延迟的时间点定为4个月时，乳腺癌诊断后>4个月（且<1年）开始曲妥珠单抗治疗的患者仍比≤4个月患者5年复发和死亡的风险高，但其死亡风险的增高程度低于定义6个月为延迟的分界线时。我们分析认为，靶向治疗延迟不超过确诊后4个月对预后无显著影响。

截至目前，乳腺癌术后放疗延迟的主要内容，是探索术后放疗和辅助化疗顺序或辅助化疗导致放疗延迟对预后的影响，也有小部分研究内容是无术后辅助化疗患者从手术到放疗的时间间隔对预后的影响。Nixon等认为无需辅化疗的早期乳腺癌患者术后8周内放疗不增加复发风险。Caponio等^[32]分析615例不需要辅助化疗的保乳手术患者，根据手术到开始放疗的时间间隔分为60 d组，61~120 d组和>120 d组，中位随访期为65.8个月，研究结果显示3组间无远处转移生存率（DMFS）和DFS差异无统计学意义。van Maaren等^[33]研究结果发现，从手术结束到开始放疗的间隔>55 d的患者反而比<42 d的患者表现出更好的10年DFS和DMFS，但术后>55 d接受放疗的患者10年OS显著降低，提示术后6周内放疗可以有更好的OS。

新型冠状病毒肺炎的暴发和疫情控制，打乱和延迟了乳腺癌患者诊治流程，本文综上所述，分析得出结论：（1）就医延迟时间≥12周会影响患者预后；（2）手术时间：病理诊断后4周内、NAC后不超过8周接受手术治疗对患者预后不会产生影响；（3）化疗时间：确诊后8周内开始NAC以及术后4周内进行辅助化疗均不会缩短患者生存时间；（4）靶向治疗时间：HER-2阳性乳腺癌患者靶向治疗延迟不应超过乳腺癌确诊后4个月；（5）放疗时间：保乳患者的手术或化疗结束8周内接受放疗不影响局部复发率。