肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因，化疗药物尽管在体外杀死肿瘤细胞非常有效，但有研究发现化疗药物与肿瘤转移密切相关，研究表明化疗药物可能会诱发肿瘤细胞特性发生改变，进而加剧肿瘤细胞增殖和扩散^[1]。因此，值得关注的不仅是化疗药物引起的恶心和脱发等不良反应，化疗促进肿瘤生长和转移的不良反应更应引发人们深思。我们对化疗药物引发肿瘤转移进行了分析，探讨可能的致病机制和应对方法，期待化疗药物引起肿瘤转移这样的不良后果引起医生的高度重视。

肿瘤转移由一系列步骤组成，包括：（1）肿瘤细胞局部侵袭；（2）穿透血管壁并在血液循环中存活；（3）停滞在远处器官部位；（4）形成微转移并产生肉眼可见的肿瘤^[2]。肿瘤细胞从转移之前就开始表现出遗传和表型不稳定，发生基因突变和表型漂移，根据恶性潜能的高低被划分为不同亚群^[3]。在外部环境作用下，有些亚群肿瘤细胞发生了死亡，有些亚群经过自然选择存活了下来，又有亚群会转移到更加适合生存的组织器官中继续生长。此外，肿瘤微环境的变化对肿瘤转移也具有十分重要的作用。只要能够引起器官损伤、坏死和缺氧等不利的反应，使组织血管系统破坏，由此动员机体大量祖细胞补偿受损组织，恢复机体平衡的过程就会给肿瘤细胞带来转移的机会^[4]。

100多年前，Stephen Paget提出原发肿瘤细胞（"种子"）和转移器官（"土壤"）的生存要求相符时，才会出现转移。对肿瘤细胞来说，转移能力是在原发部位预先获得，还是在转移部位侵袭过程中获得，或两者兼之，尚有待讨论。现代的观点认为肿瘤外部生存环境更加重要。肺部富氧环境可降低T细胞对浸润肿瘤细胞的清除能力并诱导其产生耐受性，为肿瘤定植提供更良好环境^[5]。令人意外的是肿瘤细胞还会主动分泌可溶性因子和外泌体影响远处组织，建立转移前小环境，使之更加适合肿瘤生长而促进肿瘤定植。如胰腺癌细胞分泌外泌体在肝组织中蓄积，可激活肝星状细胞等细胞驱动细胞外基质重塑，导致转移前小环境的产生有利于肿瘤转移，因此造成胰腺癌肝转移高发生率^[6]。

总之，肿瘤细胞自身因素和肿瘤微环境以及转移前环境的塑造，都是肿瘤发生转移的重要原因，任何影响上述因素改变的原因都可以引起肿瘤转移，化疗药物也不例外。

由于很难模拟肿瘤转移的真实情况，科研人员只能使用动物模型尽量模仿肿瘤的自然发生和发展过程来研究化疗药物对肿瘤转移的影响。在实验性转移模型中，化疗为肿瘤细胞创造了转移前的有利环境，提高了肿瘤细胞在靶组织中定植的能力。严格来说，上述研究是在肿瘤细胞注射后进行的观察，仅能表明化疗可以创造更有利肿瘤转移的组织环境，但未证明有利环境形成是发生在转移前的。到目前为止，还没有研究能够做到整体地观察转移的全过程，都是按转移的不同阶段分别进行研究。由于研究方法有限，本文列举2个常用的研究策略证明化疗药物可以促进肿瘤的转移。

其中一种研究策略是将肿瘤细胞通过静脉系统或心脏注射播散到血流中。该动物模型并不能检查肿瘤细胞从原发灶逃逸的能力，它仅证明循环中肿瘤细胞在目标组织（如肺，骨骼或肝脏）中定植的能力，化学疗法对肿瘤的任何影响都归因于它对肿瘤外部环境的影响。研究发现紫杉醇、吉西他滨、顺铂和环磷酰胺在该小鼠模型中均会增加肿瘤细胞在靶组织的体积和数量，表明化疗诱导机体建立有利于肿瘤细胞定植的微环境^[7]，以上大部分的研究多集中在乳腺癌。另外，在卵巢癌中也有研究观察到了化疗药物可以加剧肿瘤细胞在组织中的定植^[8]，因此可以推测这很可能是普遍的现象，有待更加进一步的研究。

另外一种研究策略是使用皮下成瘤或原位接种肿瘤模型研究化学疗法对转移的影响。如通过对小鼠乳腺部位接种肿瘤细胞形成肿瘤后，继而使用紫杉醇进行治疗，发现肿瘤减小的同时其转移却增加了^[9]。动物实验结合计算机模拟技术也应用到这方面的研究中。Frenzel等^[10]利用CaTSiT计算机模拟技术分析了接受顺铂治疗的经皮下成瘤的肺癌小鼠，发现原发肿瘤的血管密度、分形维数、几何形状和排列方式发生明显变化，并发现在远端器官中显著地增加了散布的肿瘤细胞，证明化疗影响肿瘤治疗敏感性的同时促进其转移扩散。Chan等^[11]从乳腺癌患者分离肿瘤细胞接种免疫缺陷小鼠皮下，发现化疗后使肿瘤细胞更具侵袭性。由于我们人体的特殊性，不可能把这些类似的研究方法用到人的身上，值得我们如何在临床工作中探究。

解决上述问题的方法是在小鼠模型中发现确定的分子或某些细胞特征是否可以反映在患者标本中。例如，小鼠实验发现激活转录因子3（ATF3）可以通过降低小鼠肺部炎性单核细胞丰度和功能促进乳腺癌的转移，降低ATF3的含量就会提高化疗的效果并减少肿瘤转移。进一步对乳腺癌患者发生转移器官的RNA阵列数据库分析发现ATF3表达增高与化疗耐药和巨噬细胞功能降低相关^[12]，由此得出化疗通过ATF3相关通路引发了肿瘤转移。Karagiannis等^[13]分析20例新辅助化疗前后的乳腺癌组织，发现化疗后肿瘤转移微环境中肿瘤细胞表达的肌动蛋白调节蛋白明显增加，肿瘤血管周围的巨噬细胞和内皮细胞等物质丰度显著增加，研究者利用动物实验发现上述这些较高的肿瘤转移微环境物质丰度与不良预后呈正相关。Alishekevitz等^[14]发现使用紫杉醇化疗24 h后，乳腺癌患者和小鼠的血浆中血管内皮生长因子C（VEGF-C）水平均显著增加，在小鼠模型中VEGF-C增加导致淋巴管生成增强，使肿瘤细胞更富侵袭和转移性。Peiris-Pagès等^[15]将紫杉醇加入基质成纤维细胞培养体系中，利用蛋白高通量测序描绘了蛋白变化的图谱，与临床肿瘤基因表达数据库结合分析，发现化疗药作用于成纤维细胞引起的多种蛋白质的表达与乳腺癌、卵巢癌、胃癌和肺癌患者的复发率、远处转移率和总体生存率呈现正相关性。

经过了多年的动物试验和临床观察，尽管我们仍不确定动物实验在多大程度上可以指导临床治疗，也很难从临床工作中直接找到可以证明化疗促进肿瘤转移的确凿证据。但是上述这些研究结果能间接地表明化学疗法的负面效应可能与肿瘤转移有关。化疗可能会改变肿瘤的生物学特性或者远处的组织器官局部环境。因此，通过个性化使用药物，针对化疗引起组织微环境中变化的因子或者细胞等关键靶点设计综合治疗方案，一定能提高化学疗法的治疗效果，改善治疗结局。

长时间使用化疗药物后，肿瘤出现耐药性就是化疗药对肿瘤自然选择的结果。化疗药物可以上调有利于肿瘤生存的蛋白，进而减弱化疗药物对肿瘤细胞的毒性作用，增加了肿瘤细胞的存活概率^[16]。此外，化疗药物可以引起器官的损伤、坏死和缺氧等反应，动员大量祖细胞补偿受损组织，重建上皮、基质和血管结构恢复器官完整性^[17]，由此给肿瘤细胞带来了生存的机会。因此，化疗药物对肿瘤的影响，一方面取决于肿瘤细胞对药物的敏感性，另一方面还取决于药物对肿瘤生存微环境的改变。（1）化疗对肿瘤微环境中炎症相关因子的影响：Chang等^[18]发现紫杉醇和环磷酰胺可通过诱导ATF3表达，募集骨髓祖细胞促进肿瘤细胞的转移。Jinushi和Komohara^[19]研究表明巨噬细胞分泌乳脂球表皮生长因子协助肿瘤获得转移和抗药性能力。Hughes等^[20]证实化疗引起肿瘤CXCL12释放增加，趋化CXCR4⁺上皮细胞和单核细胞进入原发肿瘤促进转移。（2）化疗对肿瘤微环境中细胞的影响：除了炎症因子发挥重要作用外，肿瘤微环境中存在的各种细胞也起到非常重要的作用。Roodhart等^[21]证明顺铂可作用于肿瘤内的间充质干细胞，使其在治疗过程中被激活并分泌多不饱和脂肪酸导致耐药性产生，实验数据表明外周血中间充质干细胞（MSC）数量的升高可以显著增加肿瘤的转移。环磷酰胺和紫杉醇可通过作用骨髓来源的巨噬和内皮细胞启动机体修复进而促进肿瘤转移^[20]。此外，紫杉醇结构类似模式识别受体的配体，通过激活巨噬细胞表面的Toll样受体（TLR）4，使巨噬细胞迅速转移到感染部位引起肿瘤转移^[22]。（3）化疗对血液系统的影响：有研究^[23]发现紫杉醇或顺铂可以诱导内皮细胞表达血管内皮生长因子受体，增强内皮细胞与肿瘤细胞的黏附导致肿瘤细胞滞留量显著增加并随之发生转移。化疗介导机体凝血反应使纤溶酶原受体激活和凝血酶上调，可提高肿瘤转移能力，可活化血小板与肿瘤细胞结合，保护肿瘤细胞免受血流剪切力作用，使肿瘤细胞更容易截留在小血管^[24]。（4）化疗对肿瘤细胞的直接影响：化疗药物也可直接作用于肿瘤细胞促进转移。紫杉醇可以通过TLR4通路激活肿瘤细胞，从而加剧肿瘤周围炎性微环境进而促进转移^[25]。紫杉醇或长春新碱可促进肿瘤细胞上皮间质转换的发生，并有助于增加淋巴瘤、肺癌和胃癌肿瘤细胞的侵袭性^[26]。化疗药物还可以上调肿瘤细胞的抗凋亡基因，增强其转移侵袭的能力。

化疗可以通过诱导CXCL12/CXCR4，CCL2/CCR2和CSF1/CSF1R等趋化途径来趋化参与转移相关的免疫细胞的浸润和增加肿瘤的转移。卵巢癌、乳腺癌和小细胞肺癌小鼠模型中，化疗的同时使用CXCR4抑制剂可以抵消CXCR4介导的化疗促转移作用^[27]。使用CCR2的拮抗剂也被证明非常有效，因为它们能够破坏M2样巨噬细胞募集^[28]。前列腺癌、肝癌和胰腺癌里CSF1/CSF1R途径的阻断也可以有效地减少肿瘤的生长和转移^[29]。目前我们对化疗引起的肿瘤整体趋化因子变化情况了解十分有限，这种治疗方法颇具挑战性，但值得深入研究下去。

另外，不管化学疗法如何诱导肿瘤转移增加，对血管/淋巴管生成进行抑制在一定程度上就可以消除部分循环肿瘤细胞和减少肿瘤转移。抗体靶向肺血管内皮细胞VEGFR1就可以消除化疗引起的肿瘤细胞转移，同时也发现阻断紫杉醇治疗后小鼠的VEGFR3就可以减少淋巴管生成从而抑制肿瘤的转移。

在过去10年中，针对肿瘤转移的理解发生了翻天覆地的变化。化疗可改变机体内环境的平衡和肿瘤细胞的部分特性，部分促进了肿瘤的转移发生率，反而影响了我们治疗肿瘤的结局。我们不能像以前那样孤立地研究肿瘤细胞本身，应该增加关注化疗对肿瘤细胞生存微环境和机体内整体环境水平的影响。随着我们对化学疗法作用机制认识的日益加深，带动了临床工作中肿瘤治疗手段的不断发展。比如，将化疗药物与免疫系统组胺抑制剂瑞巴斯汀联合使用用于预防肿瘤的转移。当然，如何寻找化疗药物促进转移的关键性诊断标志物也是今后努力方向之一。

总之，充分认识化疗药物对肿瘤转移的影响，寻找合适的临床诊断指标并在适当的时机联用合适的靶点药物干预，提高患者的生存期，减轻化学疗法的不良影响任重而道远。