尽管再灌注治疗的进步、急性心肌梗死（AMI）的病死率和心力衰竭发生率仍居高不下，多种心脏保护策略尝试通过减轻再灌注损伤、减低心力衰竭住院率并改善预后，但临床效果仍存在争议。心脏磁共振（CMR）成像已广泛用于定量评估心肌损伤，为临床干预措施的评价提供了有效手段。本文介绍了再灌注损伤的定量评估方法，并重点阐述了新型心脏保护策略的研究进展及未来研究方向。
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目前，急性心肌梗死（AMI）是心血管死亡的主要原因之一。尽管再灌注和药物治疗不断进步，急性ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）患者直接经皮冠状动脉介入（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）术后1年病死率和心力衰竭再入院率仍高达7%~12%和22%[1]。STEMI后再灌注损伤是心力衰竭和远期不良预后的独立预测因素。近年来，多种心脏保护策略用于减轻再灌注损伤，但临床结果存在诸多不确定性。目前，心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）成像已广泛用于定量评估心肌损伤，为临床干预措施的评价提供有效手段。本文将介绍STEMI后再灌注损伤的评估手段，并重点阐述新型心脏保护策略的最新研究进展及未来研究方向。
STEMI后心脏生物标志物[如肌酸激酶同工酶（CK-MB）]的变化可以体现心肌损伤的程度和变化趋势。因为，既往研究通过测量STEMI后心脏生物标志物不同时间点的变化并通过计算曲线下面积（area under the cirve，AUC），实现心肌损伤的半定量评估。由于其经济性和便捷性，成为间接评估心肌损伤的最常用方法。
近年来，超声心动图、心脏CT、正电子发射断层代谢显像（PET/CT）、定量单光子发射型计算机断层显像（SPECT）等影像学技术在心血管疾病领域快速发展，用于评估STEMI后再灌注损伤。但上述方法因其测量的准确性和精确性较低、辐射危害或价格昂贵，应用范围和可信度有限。超声心动二维斑点追踪成像技术对于陈旧性心梗的识别尚不明确，因此可能高估梗死面积，不能作为独立评价指标。心脏能谱CT可通过碘定量区别无复流区、梗死区、正常心肌，与SPECT和CMR测定结果高度相关，作为一种新型测量工具有很大潜力。PET/CT通过心肌灌注显像和心肌代谢显像，从分子水平定量检测存活心肌，其中18F-FDG是评价心肌活性的金标准，但目前仍缺少大规模试验结果支持，并且因其存在一定辐射、检查时间长、价格昂贵而应用局限。SPECT在心肌定性定量评估中具有丰富经验，坏死心肌钙离子或肌凝蛋白结合放射性示踪剂进行热点扫描，对梗死面积精确定量，与病理学报告吻合度高，但其局限性在于易受膈肌影响，下壁梗死测量的准确性低，另外价格昂贵。
CMR以其独特的优势（高时间分辨率、空间分辨率和组织对比度），一站式无创无辐射评估心脏结构、功能、心肌灌注和组织变性，广泛应用于心肌损伤的定量和定性评价，其中延迟增强显像（late gadolinium enhancement，LGE）是量化梗死面积的"金标准"。此外，风险区域（Area-at-Risk，AAR）包括可逆性和不可逆性心肌损伤，是评估STEMI再灌注挽救心肌的重要参数，对于评估疗效和判断预后至关重要。另外，以微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）和心肌内出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）是再灌注损伤的严重表现形式与梗死面积密切相关[2]。MVO主要机制是心肌和间质水肿压迫壁间血管，颗粒碎片栓塞远端，引起组织低灌注，CMR上表现为在透壁性梗死区延迟强化高信号基础上出现的心内膜下无信号或低信号带[3]。当延迟再灌注时，MVO继续加重，内皮细胞由于微循环中突然出现的正压而导致微血管破坏，进一步导致IMH，在T2WI上表现为水肿高信号内的低信号区域[3]。MVO和IMH在STEMI患者中的发生率分别为50%~60%[3]和13%~43%[4]。然而，CMR的缺点是受设备、技术人员、患者耐受性的限制，国内具备行CMR检查条件的医院数量仍然很少；体内留有金属物品或心脏起搏器是禁忌证；因为设备空间狭小且封闭，部分患者因幽闭恐惧症不能配合；加上检查时间长，危重患者不宜行CMR检查。
动物研究证实，再灌注损伤与多种病理生理因素（钙超载、氧化应激、炎症、线粒体功能损伤）以及多种成分（心肌细胞、微血管、炎症细胞、血小板）有关，且各因素间存在交互作用。近年来，PPCI围手术期针对不同靶点的干预策略尝试减轻再灌注损伤，改善心脏重构，但临床结果仍存在争议，迫切需要进一步研究探讨更有效的心脏保护策略。
（1）远程缺血适应（remote ischemic conditioning，RIC）是指人体某部位可逆的缺血和再灌注，诱导增强其他器官或组织抗缺血再灌注损伤的能力，通常以对上肢或下肢进行4个周期5 min缺血和5 min再灌注来实现。RIC是一种简单、有效、安全且廉价的干预措施。无论接受PPCI还是溶栓治疗的STEMI患者，RIC均可减小梗死面积，改善心肌补救[5]。然而，刚刚发布的CONDI-2研究[6]纳入欧洲33个中心共5 401例接受PPCI的STEMI患者，结果显示，RIC与对照组主要终点1年心源性死亡或心力衰竭住院率（8.6%比9.4%）无明显差异。（2）缺血后适应（ischemic post-conditioning，IPostC）是指在心肌缺血后再灌注开始时进行短暂反复的球囊开通及关闭冠状动脉血管。2005年IPostC第一次被临床试验证实可以减小36%血清肌酸激酶（CK）曲线下面积[7]。Traverse等[8]新近发表的一项随机对照研究通过将122例STEMI患者随机分为IPostC组和对照组，同样发现IPostC对左心室重塑和缩小心肌梗死面积具有长期有利影响。因为IPostC在缺血事件发生后实施，且操作简单，因此更容易被临床接受，并在国内广泛开展研究，尽管目前仍缺乏大规模临床研究证据，但有单中心研究结果支持IPostC可有效缩小梗死面积、改善心功能、减轻心肌损伤、有利预后[9,10,11]，已经被临床医师广泛应用。
（1）心房利钠肽（ANP）大量实验证据表明，ANP可通过NO/cGMP途径激活减小梗死面积、改善心室重构[14]。早期临床试验证明ANP改善了心肌梗死后左室功能，但不能改善患者30 d住院死亡率[15]。（2）血糖调节剂包括葡萄糖-胰岛素-钾（glucose-insulin-potassium，GIK）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。IMMEDIATE研究发现，AMI早期静脉应用GIK可以减小STEMI亚组的梗死面积[16]。GLP-1类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽，是一种新型降糖药物，在再灌注开始时使用并在术后维持7 d，显著减小CMR梗死面积[17]，降低心力衰竭住院率[18]。（3）一氧化氮（NO）和亚硝酸盐是通过缺血调节实现心脏保护的重要介质。但目前研究无论冠状动脉内注射亚硝酸盐[19]，或吸入NO[20]，均未减小患者梗死面积。
MPTP的病理性开放是再灌注损伤中的关键因素。尽管部分基础实验证明环孢菌素A（CsA）、MTP-131和TRO40303有减小梗死面积的作用，但临床试验无阳性结果。多中心随机对照研究CIRCUS结果显示，冠状动脉内注射CsA不能改善STEMI患者1年全因死亡率和心力衰竭住院率[1]。
（1）比伐芦定STEMI术后抗凝目前仍处于经验性使用阶段。近期发表的INNOVATION试验事后分析发现[21]，术后比伐芦定延长抗凝（>24 h）有减小PPCI术后1个月CMR梗死面积（15.6%比19.8%）的趋势。MATRIX试验事后分析结果显示[22]，术后全量比伐芦定显著降低了急性冠状动脉综合征（ACS）患者术后30 d主要终点事件风险。STEMI患者PPCI术后是否需要延长抗凝、应优选何种抗凝药物以及延长时间仍是热议话题。需要更多设计严格的大规模临床试验为上述问题提供循证医学证据。（2）新型P2Y12受体拮抗剂新型P2Y12拮抗剂不仅可以减少血小板聚集，还具有阻断平衡核苷转运蛋白-1受体、增加缺血损伤局部细胞外腺苷水平、扩张微循环血管等脱靶效应。REDUCE-MVI研究结果提示，替格瑞洛较普拉格雷降低急性期IMH发生率，有减小恢复期梗死面积趋势[23]。（3）阿替普酶最新发表的T-TIME研究入选410例发病时间≤6 h的STEMI患者，术前随机接受安慰剂、阿替普酶10 mg或阿替普酶20 mg，结果显示，不同剂量阿替普酶组术后MVO均无显著差异[24]。
（1）美托洛尔：早在50年前，Braunwald等[25]进行的动物实验即发现，早期静脉给予β受体阻滞剂可减小心肌梗死面积。但近年来大型临床研究尚未得到一致结果。METOCARD-CNIC试验[26]纳入270例症状发作≤6 h的STEMI患者，术后6个月的CMR结果证明，早期静脉注射美托洛尔改善了患者左室射血分数，减少了再梗死及心力衰竭入院率。但EARLY-BAMI试验[27]未得到阳性结果，对于症状发作12 h内的STEMI患者，美托洛尔组并未降低30 d CMR梗死面积和酶学梗死面积。（2）他汀类药物：Mendieta等[28]通过猪的AMI模型证明了早期静脉注射阿托伐他汀可显著减轻缺血性损伤。Ichimura等[29]动物实验和体外实验也证实匹伐他汀具有抗心肌细胞凋亡作用，明显改善4周CMR结果。（3）N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种具有活性氧清除特性的抗氧化剂。研究显示，高剂量NAC联合低剂量硝酸甘油静脉注射可以减小STEMI患者CMR评估的梗死面积[30]。
新型心脏保护策略的临床转化充满挑战。部分临床试验失败的原因可能与单一靶点干预和研究设计密切相关，采用联合治疗或多靶点药物有望产生更大获益。
既往得到阴性结果的研究大多侧重于针对单一药理学途径或靶点。缺血再灌注损伤是一个复杂的过程，具有不同的信号级联和多种细胞参与，因此采用多靶点联合治疗可能产生联合效应，改善临床结果。
PPCI再灌注早期炎症反应剧烈，再灌注损伤往往较重，早期甚至术前干预（围手术期）可能有利于减轻心肌损伤，后期干预可能难以对梗死面积或临床结局产生明显影响。
研究中成像时间点的一致性十分重要。AMI急性期梗死面积会因再灌注相关水肿的变化而变化，表现为再灌注初期和重塑期"双峰水肿"。研究发现，再灌注后3~7 d时间窗内水肿更稳定，因此建议在此期间进行CMR检查[2]。
如何减轻再灌注损伤是现今STEMI治疗仍未解决的难题。尽管部分干预措施证实可改善替代终点（如CMR梗死面积），但能否改善临床结局仍未确定。通过在PPCI围手术期采用联合治疗或多靶点干预有望进一步减轻再灌注损伤，其临床效果仍需进一步评价。
所有作者均声明不存在利益冲突
