慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种复杂的异质性疾病，不仅临床表现复杂多样，且存在不同的炎症表型。慢阻肺的气道炎症是以中性粒细胞、巨噬细胞为主，近年研究发现某些慢阻肺患者存在气道嗜酸性粒细胞（EOS）炎症，且具有某些明显特征，是慢阻肺的EOS炎症表型，也称为EOS型慢阻肺。本文就EOS与慢阻肺的关系进行综述，有利于进一步了解EOS型慢阻肺，为慢阻肺的临床诊疗提供帮助。
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慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的、可防可治的疾病，其特征是持续的呼吸道症状和持续气流受限，通常是因接触有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常，持续气流受限通过吸入支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值<70%证实[1]。嗜酸性粒细胞（EOS）型慢阻肺，来源于"eosinophilic COPD"，是慢阻肺的炎症表型之一，其特征为存在气道EOS性炎症，血/或痰EOS计数升高，对吸入性糖皮质激素（ICS）治疗反应更好[2]。因不同研究采用血或痰EOS临界值不同，EOS型慢阻肺尚无准确定义。目前较多研究将血EOS≥2%和（或）痰EOS>3%的慢阻肺归为EOS型慢阻肺[3,4,5,6]。在以血EOS≥2%为临界值的大多数研究中，EOS型慢阻肺的患病率为15%~40%[2,4]。EOS型慢阻肺的独特特征、高患病率使其成为近期研究热点之一。本文就慢阻肺的炎症表型特征、EOS在慢阻肺中的作用以及EOS型慢阻肺的特征等方面进行综述。
慢阻肺是一种复杂的异质性疾病，患者具有不同的临床特征、疾病进展、治疗反应、急性加重频率及共患病等不同的临床表型。在生物学行为上，慢阻肺存在不同的炎症内型或表型，内型是与特定分子机制相关的疾病亚型，目前已知分子机制的两种慢阻肺内型包括α-1抗胰蛋白酶缺乏和端粒酶基因TERT突变，均与吸烟者早期发生肺气肿有关[2]。慢阻肺急性加重（AECOPD）的病因不同，也存在不同的炎症表型，约2/3~3/4的急性加重是由病毒和（或）细菌感染所诱发，另有约1/3的急性加重由非感染因素诱发[7]。Bafadhel等[8]研究根据AECOPD不同诱因识别了四种炎症表型，即细菌型、病毒型、EOS型和乏粒细胞炎症型，其中前三种分别与细菌感染、病毒感染、EOS性气道炎症有关；通过聚类分析识别了细菌型、病毒型、EOS型的最适生物标志物及临界值，即痰白细胞介素（IL）-1β、血半胱氨酸-氨基酸-半胱氨酸（CXC）类趋化因子配体（CXCL）10、血EOS百分比（EOS%），临界值分别为125 ng/L（灵敏度90%，特异度80%）、56 ng/L（灵敏度75%，特异度65%）、2%（灵敏度90%，特异度60%）[8]。这些生物标志物及临界值有助于临床识别AECOPD不同炎症表型及诱因，指导临床合理用药。
在大、小气道中存在气道炎症是慢阻肺的特征，参与慢阻肺气道炎症细胞主要包括肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、细胞毒性CD8+T细胞，也有研究发现某些慢阻肺患者气道以EOS炎症占优[3,4,5,9]。大约有1/3的稳定期慢阻肺和AECOPD患者存在痰EOS增多（≥3%），具有EOS型慢阻肺特点[3,8]。血EOS计数能较准确反映痰EOS水平，Negewo等[3]研究发现稳定期慢阻肺患者血EOS计数与痰EOS百分比和绝对值均相关；李红雯等[10]研究发现未控制哮喘患者痰EOS%与血EOS绝对值呈正相关。而血标本较诱导痰或支气管活检标本易获及，更适合作炎症表型的标志物[3]。目前EOS型慢阻肺尚无准确的血、痰EOS标准，需要更多的前瞻性研究为EOS型慢阻肺诊断提供依据。
目前关于EOS型慢阻肺的发病机制仍不清楚。高血EOS计数的慢阻肺患者痰中、支气管肺泡灌洗液（BALF）中以及黏膜下EOS数量均显著升高[9]，血和痰中IL-33[5]、痰中IL-5[9]、BALF中半胱氨酸-半胱氨酸（CC）类趋化因子配体（CCL）20和CCL24均显著升高[9]。IL-5、IL-33对EOS的成熟、释放和存活至关重要[5,11]；CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL15、CCL24和CCL26在介导EOS迁移到肺组织中发挥重要作用[11]。究竟是何种诱因或哪种方式介导慢阻肺患者气道EOS增多，目前尚不清楚。
肺内EOS持续活化以及凋亡减少，释放胞内预先形成的毒性介质，如EOS主要碱性蛋白（MBP）、EOS阳离子蛋白（ECP）、EOS过氧化物酶（EPO）、EOS衍生的神经毒素（EDN）以及各种促炎因子，导致肺内持续炎症反应和组织损伤，而糖皮质激素可通过促进EOS凋亡从而发挥抗炎作用。糖皮质激素通过EOS细胞膜进入胞质，与胞质糖皮质激素受体（GR）结合，促使GR复合物快速转运到细胞核，并与DNA结合，抑制编码促炎蛋白基因如抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路转录，从而抑制细胞因子如IL-3、IL-5和粒细胞-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）的合成，促进EOS凋亡[11]。痰EOS≥3%的EOS型慢阻肺患者口服糖皮质激素治疗1个月后，痰EOS和IL-5显著降低[12]。此外，慢阻肺患者肺部EOS炎症与网状基底膜（RBM）增厚相关[9]，而ICS可显著减少RBM厚度[13]，这可能也是EOS型慢阻肺激素使用有效的原因。
血EOS绝对值或EOS%均可反映血EOS水平，绝对值与白细胞总数有关，而EOS%易受其他血细胞比例的影响。EOS型慢阻肺研究中，有的使用血EOS绝对值[3,4,9,14,15]，而有的使用血EOS%[4,8,14,15,16]，导致不同研究之间较难比较。有研究发现血EOS绝对值与EOS%的换算关系为150个/μl，相当于1.9%~2%[4,14]，100和300个/μl分别大约相当于1.3%、3.8%[14]。GOLD 2020基于数据模型结果使用血EOS绝对值指导慢阻肺ICS治疗[1]。哥本哈根研究指出慢阻肺稳定期血EOS绝对值比EOS%更合适预测再次发生急性加重风险[15]。血EOS%可识别AECOPD患者痰EOS增多[8]，AECOPD患者血EOS低于2%以下与细菌感染相关[16]。因此血EOS绝对值和EOS%均有不同的临床价值，研究者可根据其具体需要进行选择，以及结合换算关系进行不同研究间的结果分析。
一些人群研究和Meta分析结果显示，慢阻肺患者血EOS计数升高（>2%或3%或300个/μl）与某些人口统计学特征有关，包括年龄更大[4]、男性比例更高[4,14,15,17,18]、白人[18]、较高的体质指数[14,15,17,19]、现在吸烟者更少[4,15]以及戒烟者更多[17]。临床特征方面，ECLIPSE研究结果显示血EOS持续≥2%的慢阻肺患者FEV1%预计值较高，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分、改良呼吸困难量表（mMRC）评分和体质指数、气流阻塞程度、呼吸困难、运动能力（BODE）指数较低[4]。也有其他研究未发现高血EOS计数与FEV1%预计值[15,17,19,20]、mMRC评分[15,20]、SGRQ评分[19]以及吸烟状态[14,19,20]有关。并发症方面，一项Meta分析结果表明，EOS型慢阻肺患者共患缺血性心脏病的发生率更高[17]；基线血EOS≥300个/μl的慢阻肺患者共患房颤、焦虑和抑郁较少[18]。研究人群间的异质性以及EOS临界值的不同使各研究的结果存在差异。
近年来ACO也是慢性气道疾病研究热点之一。GINA 2020将ACO和"哮喘+慢阻肺"用于描述持续气流受限且同时具有哮喘和慢阻肺临床特征的患者，并指出这不是单个疾病的定义，而是临床使用的描述性术语[21]。而在GOLD 2020中不再采用ACO的诊断，而是强调哮喘和慢阻肺是两种不同的疾病[1]。近年有中国学者建立了ACO的中国筛查模型（CSMA），综合考虑重要性和可操作性，最终纳入了8条筛查标准，包括症状变异性增加、阵发性喘息、呼吸困难、慢阻肺或哮喘诊断史、过敏体质、危险因素暴露史、FEV1/FVC<70%、支气管舒张试验阳性。符合6条及以上标准可考虑患有ACO，并建议行进一步检查以确诊ACO[22]。
Barnes[23]指出ACO包括不同表型，如具有EOS气道炎症的慢阻肺患者、重症哮喘患者、以中性粒细胞炎症为主的吸烟哮喘患者以及气道结构改变引起不可逆性气流受限的哮喘患者。Kolsum等[6]研究发现，血EOS≥300个/μl或痰EOS≥3%的EOS型慢阻肺与ACO存在明显不同的特征，前者很少存在过敏特征，前一年急性加重发生率更低，但EOS性炎症更明显。基因表达方面，ACO患者支气管上皮基因表达谱与以EOS炎症为主的哮喘患者相似，均高表达Th2炎症相关基因[24]；而EOS型慢阻肺患者未见与EOS相关的基因表达谱异常[25]。由于ACO与EOS型慢阻肺尚无明确的界定标准，无论后者是否属于ACO的表型之一，在进行EOS型慢阻肺临床研究时，应排除ACO的其他表型，如有哮喘病史的气流不完全可逆者，有利于EOS型慢阻肺的精准诊断与精准治疗。
AECOPD是慢阻肺患者肺功能恶化、生活质量下降、急诊就诊次数和慢阻肺相关死亡率增加的主要原因。关于EOS型慢阻肺再次发生急性加重风险是否升高存在争议[1,18,26,27,28]。国内一项研究根据入院血EOS%将AECOPD患者分为EOS组（≥2%）和非EOS组（<2%），出院后1年随访期内，EOS组发生重度急性加重风险更高[26]。以300、400、500个/μl为血EOS临界值的慢阻肺患者1年随访期内急性加重风险分别增加1.25、1.48、1.76倍，提示EOS水平越高，再次发生急性加重风险越高[18]。也有不同的研究结果，一项前瞻性研究发现血EOS持续≥150个/μl、持续≤150个/μl和波动于150个/μl上下的慢阻肺患者，5年以上随访期内发生至少1次中重度加重的比例相似，分别为49%、57%、54%[27]；Adir等[28]研究发现慢阻肺患者临床稳定期和住院期间，以2%或4%或300个/μl为临界值，血EOS水平的高低均与再次发生重度加重风险无关。GOLD 2020指出目前单独使用血EOS计数预测慢阻肺再次发生急性加重风险的证据不足[1]，可考虑结合既往加重史。
与GOLD 2019基本原则一致，GOLD 2020仍支持血EOS计数可作为生物标志物指导慢阻肺患者是否使用ICS，血EOS<100个/μl提示ICS治疗获益可能性小，而>300个/μl提示ICS治疗获益可能性更大；但100和300个/μl只是预测ICS疗效的估计值，并不是精确临界值，临床医师在决定是否使用ICS时，应综合考虑血EOS计数与临床评估[1]。但也有不同结果的研究，Oshagbemi等[29]研究以≥2%或340个/μl为临界值，结果表明，使用含ICS的慢阻肺患者，血EOS的高低与急性加重发生风险无关。FLAME研究发现，无论是血EOS≥2%还是<2%的慢阻肺患者，长效β2受体激动剂（LABA）/长效抗胆碱能药物（LAMA）在降低急性加重发生率方面均优于ICS/LABA[30]。这些结果提示EOS型慢阻肺患者使用含ICS的治疗方案是否获益最大有待研究。
EOS在稳定期慢阻肺ICS撤出中的作用：Watz等[31]研究结果显示，血EOS≥300个/μl或≥4%且正在接受ICS/LABA/LAMA三联治疗的慢阻肺患者，撤出ICS后急性加重发生率更高，而未撤出ICS可降低急性加重发生率；而血EOS<300个/μl的慢阻肺患者撤出ICS后，其病情加重风险并未增加。一项来自真实世界的研究发现，血EOS≥340个/μl或≥4%的慢阻肺患者在撤出ICS后发生中度和/或重度急性加重风险或全因死亡率并未增加[32]。此外，长期使用ICS出现更多不良反应，增加如肺炎、口腔念珠菌病和声音嘶哑、高血糖、骨质疏松性骨折和白内障等风险。Mathioudakis等[33]分析了ICS疗效是否与血EOS变化有关，结果显示使用ICS治疗1年后，血EOS下降>200个/μl的中重度慢阻肺患者，FEV1下降更慢及加重风险降低；而血EOS增加>200个/μl的患者，FEV1下降更快及加重风险增加；也有研究提出了可供参考的ICS减少或撤出方案。对于无哮喘、3个月内无急性加重正使用含ICS治疗方案的慢阻肺患者：若血EOS≤300个/μl可考虑撤出ICS；若血EOS>300个/μl且有肺炎和细菌感染的加重史和/或风险则考虑减少ICS剂量或更换为副作用风险低的ICS，若血EOS>300个/μl且无上述风险则考虑继续使用ICS[34]。通过监测血EOS的动态变化可能对指导稳定期慢阻肺患者继续使用或撤出ICS具有重要作用。因此，临床医生应该综合考虑慢阻肺患者ICS使用的利与弊。
大多数研究表明，血EOS计数高的慢阻肺患者预后更好[19,27,29]。Turato等[27]研究结果显示，持续血EOS≥150个/μl的慢阻肺患者生存率更高。另一项前瞻性研究根据慢阻肺患者稳定期血EOS计数分为低（<2%）、中（2%~5%）、高（≥5%）三组，生存时间分别为（7.42±0.27）、（8.47±1.94）、（9.52±0.23）年，提示慢阻肺的生存时间随着血EOS水平升高而增加[19]。持续高血EOS计数的慢阻肺患者预后更好可能与其FEV1%预计值更高，6 min步行距离更长，SGRQ评分和mMRC评分以及BODE指数更低，肺气肿较少，共病更少和肺炎发生更少有关[4,19,27]。
近10年针对慢阻肺气道EOS性炎症研发了多种生物治疗，主要包括抗IL-5抗体（美泊利单抗、瑞利珠单抗）、抗IL-5Rα抗体（贝那利珠单抗）、抗IL-13抗体（lebrikizumab、tralokinumab）、抗IL-4Rα抗体（dupilumab）、抗IgE抗体（奥马珠单抗）、抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体（tezepelumab）、抗前列腺素D2受体阻滞剂（fevipiprant、timapiprant）等。目前贝那利珠单抗和美泊利单抗在EOS型慢阻肺中研究较多。贝那利珠单抗的Ⅱ期临床试验结果显示可改善痰EOS≥3%的有急性加重史的中重度慢阻肺患者肺功能[35]；Ⅲ期临床试验结合患者临床特征，结果显示前一年至少发生3次急性加重、FEV1%预计值<40%、短效支气管扩张剂反应更好的血EOS≥220个/μl的慢阻肺患者，加重年发生率降低[36]。美泊利单抗的Ⅲ期临床试验纳入有中重度加重史、入组时血EOS≥150个/μl或上1年≥300个/μl且正接受ICS/LABA/LAMA三联维持治疗的慢阻肺患者，结果显示可降低加重年发生率[37]。针对血EOS的生物靶向治疗，EOS型慢阻肺患者可能获益。
慢阻肺是一种复杂的异质性疾病，不仅在临床表现上复杂多样，在生物学行为上也存在不同的炎症内型或表型。血和（或）痰EOS高的EOS型慢阻肺具有急性加重风险更高、ICS治疗反应及预后更好等特点，针对EOS的生物治疗也显示出前景。期待GOLD 2021在EOS型慢阻肺发病机制、急性加重风险、如何减少或撤出ICS以及生物靶向治疗等方面给出更多研究证据。
所有作者均声明不存在利益冲突
