骨质疏松症是一种全身性的代谢性骨病，已经成为当代中老年群体面临的重要健康问题。但抗骨质疏松症的药物仍存在着诸多问题，寻求新型有效的治疗策略是当务之急。肠道微生物群被称为"人类第二大基因组"，不仅可调控胃肠道活动，甚至还可影响宿主的骨代谢、免疫和矿物质的吸收，最终调节人体骨量。
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骨质疏松症（osteoporsis，OP）是一种全身性的代谢性骨病，其发病因于破骨细胞和成骨细胞的形成和活性被破坏，导致骨代谢失衡，进而骨骼脆性增加，骨折率增加[1,2]。OP也被称为"静悄悄的流行病"，2016年流行病学调查发现，中国60岁以上居民OP患病率已达36%，女性更是高达49%[3]。目前市面上各类抗OP药物都不可避免地存在副作用，所以当务之急是发现一种安全有效的治疗策略。
近年来，肠道微生物群（gut microbiota，GM）对各类疾病的调控作用是国内外学者的研究热点。GM是人体内最复杂的微生态系统，其菌群总量高达1014，主要由细菌、真菌、病毒和原虫等众多微生物组成[4]。近年来，有研究发现饮食、益生元、益生菌和抗生素等干预措施可借助GM调控宿主的骨代谢、骨免疫和骨矿物质的吸收，调节人体骨量[5,6,7]。本文就饮食、益生元、益生菌和抗生素等GM干预措施对OP影响的研究进展作一综述。
OP的治疗原则是缓解和恢复骨丢失，提高骨量，从而预防骨折的发生[8]。根据作用机制不同，当前OP的治疗药物主要可分为：促进骨矿化药物（矿物类制剂）、促进骨形成药物（甲状旁腺激素、氟制剂、雄激素和蛋白同化制剂等）和骨吸收抑制剂（双磷酸盐、性激素类制剂、选择性雌激素受体调节剂和降钙素等）[9]。虽然它们治疗OP可取得良好的预后效果，但部分潜在的副作用也随之凸显。大量本随机对照研究发现，补充钙剂须遵循适量原则，过量补充钙剂可导致高钙血症、肾结石和心肌梗死等疾病的发生[10]。甲状旁腺激素的治疗建议使用不超过2年，同时患者也会面临患高钙血症的风险[11]。双膦酸盐类药物的长期使用会增加患者患非典型性股骨骨折和颌骨坏死的患病率，因此需要定期监测患者骨量[12,13]。一项荟萃分析发现，雷洛昔芬（一种选择性雌激素受体调节剂）可增加绝经后妇女患深静脉血栓和卒中的风险[14]。即将行下肢手术、患肺炎或长时间保持固定体位的静脉栓塞病史或血栓高危因素患者应禁用雷洛昔芬的。GM紊乱是OP患者发病的重要机制之一，因此我们可以把这作为治疗OP的新方向。同时，开发出针对GM紊乱且无当前抗OP类药物副作用的替代疗法，该疗法可极大程度地延缓OP的发展进程。
人类饮食生活方式的多样性可催生GM的多样性[15]。GM可在1 d内快速响应饮食的变化，从而改变肠道中的微生物群体表达的基因类型。有趣的是，新的饮食习惯又可在数天内重塑GM群落，证实了这些变化是协调且可逆的[16]。饮食借助GM来改变骨量这一机制主要是通过利用肠道微生物发酵来完成的：将不被宿主消化的膳食纤维等分解代谢，产生多种短链脂肪酸（SCFAs）：乙酸、丙酸和丁酸等。SCFAs可通过降低肠道的pH值，增加肠道上皮的吸收面积，促进钙等矿物质的吸收度，从而延缓骨丢失[6]。当然，该解释可能过于局限，肠道微环境毕竟是在不断变化的，其潜在的机制仍是多种多样的。
益生元指的是在人体消化系统中内无法被水解吸收的有机物质，也是食物的一种[17]。目前常用的益生元主要可分为低聚糖类和多糖类物质，其中低聚糖类益生元主要包括低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）和低聚木糖等；多糖类益生元有菊粉、微藻等[18]。它们能够有选择性地刺激、激活和增殖胃肠道内的有益菌，抑制有害菌的存活和发展，促进有益菌的代谢，使得GM朝着健康的方向发展[19]。有研究表明，难消化低聚糖（NDO）在矿物质吸收以及骨骼组成中起着积极的作用[20]。Kleessen等[21]发现低聚果糖对结肠上皮肠黏膜的改变、结肠上皮黏液层厚度和组成的影响主要是由GM介导的，而非通过黏膜结构本身的改变。与无菌小鼠（GF）相比，使用低聚果糖-菊粉混合试剂喂养的小鼠具有更高的绒毛和更深的隐窝，这代表其肠黏膜屏障更加稳定。此外，有报道称膳食低聚果糖可增加具有雌激素功能的异黄酮的生物利用度，进而调节GM的代谢，防止去卵巢（OVX）小鼠的骨丢失[22]。益生元本质仍是饮食的一种，所以也如饮食一般调节SCFAs，进而影响肠道对矿物质的吸收。
总而言之，健康的饮食如益生元等可以对GM进行正向调节，维持肠道菌微生物群的稳态，对维持肠道健康、改善肠道吸收功能、调节骨丢失发挥着积极的功效。
益生菌，顾名思义，就是对人体有利而无害的细菌，主要指的是GM中的有益菌，可以是单一菌种或多种菌的复合制剂[23]。益生菌能有效调节GM，它不仅能表达各种基因，编码肠道相关代谢产物产生，如SCFAs、支链脂肪酸和维生素等[24]。同时还可进一步调节代谢产物的功效，加快促进人体对矿物质的吸收。Li等[5]利用鼠李糖乳杆菌（LGG）以及一种市面上兜售的混合益生菌制剂VSL#3分别治疗借助亮丙瑞林导致的性激素缺乏模型小鼠，结果发现混合益生菌制剂通过降低肠道上皮的通透性，从而减少炎症因子的表达，达到完全防止骨丢失的最终目的。相比之下，补充非益生菌菌株却没有这种效果。该研究证实了益生菌可通过改变肠道微生物区系和肠道通透性减少炎症因子的产生，进一步验证了益生菌在治疗OP的潜力。
益生菌疗法不仅在动物实验中取得了良好的效果，其疗效同样在OP患者身上也得到了验证。在一项随机对照、双盲试验中，90例低骨密度（BMD）患者随机被分为2组，一组每天口服罗伊乳杆菌6475（L.reuri 6475），而另一组每天服用安慰剂[25]。在试验结束时，与安慰剂组相比，服用罗伊乳杆菌6475的患者的总BMD和骨小梁体积分数的损失显著减少。Lambert等[26]发现了一种新的红三叶提取物（RCE），其富含益生菌、异黄酮和苷元，可促进雌激素代谢物的产生，进而改善骨转换。在对78例绝经后OP患者进行随机对照的临床试验中发现RCE组的BMD损失比对照组低2倍之多。这些临床研究进一步证明了益生菌或益生混合制剂在预防骨丢失和OP患者中的积极作用。
综上，益生菌很可能成为防治OP的新型临床用药。当然，仍需要更多的临床试验以确定益生菌在OP防治中的价值。
抗生素作为常用的抗炎药物在治疗炎症时不仅会影响致病菌，同样也会影响胃肠道内的正常菌群[27]。长期使用抗生素或在无菌环境中，可显著降低肠道菌群的生物多样性，增加胃肠道代谢产物和血清素等的产生，进而改变骨骼相关矿物质的吸收率[28,29]。Cox等[7]同时对新生小鼠喂食低剂量青霉素，接着分析它们的肠道微生物、脂肪百分比和骨组织形态。最终结果显示，与对照组相比，口服低剂量青霉素组小鼠体内脂肪和BMD明显增加。类似地，Cho等[30]在幼龄小鼠断奶时给它们注射4种不同的低剂量抗生素（青霉素、万古霉素、青霉素+万古霉素和金霉素)。所有低剂量抗生素均在3周内不同程度地提高了小鼠BMD，通过对肠道、肝脏和脂肪组织的深入研究，可以明确抗生素的活性主要影响下游肝脏的微生物区系，通过SCFAs、血脂和胆固醇的代谢影响骨骼发育。借助特定抗生素定向调节肠道微生物的种类和含量，可以为OP的预防与治疗提供潜在的思路。
FMT指的是将健康人粪便中的所有微生物群通过FMT一定的手段提纯，移植到患者胃肠道内，重新建立GM，以实现肠道内外疾病的治疗[31]。与利用益生菌等单个微生物靶点不同，FMT因其在移植过程中保持了整个肠道微生物及其代谢产物的完整性，可最大限度地保留菌种的原有功能，能更加显著改善GM紊乱，更快速、高效地恢复肠道微环境的稳态[32]。Yan等[33]在对无菌小鼠进行长达8个月的FMT后研究发现，成年无菌小鼠的短期定植FMT可同样促进骨形成和吸收。但随着移植时间变长，不论雌鼠还是雄鼠，其骨形成相关因子表达增加，逐渐占据主导地位，且雄鼠比雌鼠的表现更加明显，这可能与它们的性激素表达水平不同有关。该实验进一步验证了FMT在GM介导的动物模型中对骨量改变起到积极的调节作用。
考虑到GM与OP的紧密联系，FMT由于其能保持GM完整性，可能是未来利用GM治疗OP新方向。
人们有时过于强调胃肠道口服制剂对GM的调节作用，却忽视了运动对肠道微生物菌群同样具有调节作用。最近一项有趣的研究招募了一些志愿者并对他们进行为期6周的耐力训练[34]。结果显示，运动可明显增加志愿者体内SCFAs的浓度。然而一旦停止运动，这些志愿者的GM很快就会逆转。从上文可以得知，SCFAs与骨量密切相关，虽然运动是否真的可以通过改善GM从而影响骨量还不得而知，但运动无疑也是一个重要的参数。
GM与OP之间存在着紧密的联系，健康的肠道微环境状态对骨骼具有显著的保护作用，而健康的饮食、益生元、益生菌和FMT等干预措施对保护健康的肠道微环境具有积极作用。借助大量动物与临床研究我们可以发现，这些干预措施通过对GM的调控来调节骨量。因此，我们完全有理由相信针对肠道微环境的干预疗法极有可能成为未来治疗OP的"新药物"，但对GM及其干预疗法的研究尚处于起步阶段，仍需要大样本、多中心、随机临床试验以评估其疗效、药理作用及副作用。
所有作者均声明不存在利益冲突
