通过与开放性胆囊癌手术（OC）的比较,系统性评价腹腔镜胆囊手术（LC）在胆囊癌患者中的疗效和安全性。
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方和维普等数据库，收集OC和LC治疗胆囊癌随机或非随机同期对照试验的所有中英文文献，检索时限为建库至2020年3月。由两名评价者按照纳入与排除标准选择文献、提取胆囊癌患者资料后，采用Cochrane library提供的软件RevMan 5.3和Stata13.1软件行meta分析。
最终纳入了较新的15项研究，包括14项回顾性研究和1项前瞻性研究，共1 074例患者。其中接受LC的胆囊癌患者528例，接受OC的患者546例。分析后得出：相比于开放根治性切除术（ORC）,腹腔镜根治性切除术（LRC）治疗胆囊癌患者的短期疗效显著，包括手术时间明显缩短（MD=-18.78，95%CI：-36.68~-0.88，P=0.04）、术中出血量明显减少（MD=-166.57，95%CI：-248.51~-84.63，P<0.000 1）、术后住院时间明显缩短（MD=-5.00，95%CI=-6.43~-3.57，P<0.000 1）、并发症发生率更低（OR=0.47，95%CI：0.28~0.79，P=0.004）,但在长期生存率方面，差异无统计学意义，包括复发率（OR=0.48，95%CI=0.21~1.11，P=0.09）和5年生存率（HR=0.93，95%CI：0.54~1.61，I2=33.5%,P=0.198）。
无论是根治性手术（RC）还是单纯胆囊切除术（SC）,相比于传统的OC，LC的短期疗效更显著，长期生存率差异无统计学意义。受文献质量和试验的限制，上述结论仍需要更高质量的研究予以支持。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
胆囊癌（GBC）是最常见的胆道系统肿瘤，发病率居消化系统恶性肿瘤第6位[1]。早期诊断困难，易复发转移，预后差[2,3,4]，总体5年生存率在5%~20%之间[5]，目前外科手术治疗仍是唯一可能治愈胆囊癌的手段[6]。根据美国癌症联合会（AJCC）的指南，对于Tis期或者T1a期胆囊癌，单纯胆囊切除术（SC）就可以实现治愈[7]。但对于T1b期的胆囊癌来说，建议实施根治性切除术（RC）,根治术手术范围包括：胆囊连同肝楔形整块切除（距胆囊床2 cm以上），淋巴结清扫和（或）肝外胆管清除[8]。
一直以来，腹腔镜被认为是治疗胆囊良性疾病的有效手段，但是对于胆囊癌来说，由于切口转移等原因，大多数胆囊癌手术指南和医生仍然将其视为腹腔镜的禁忌。近年来，随着器械的不断改进和技术的不断完善，腹腔镜手术也开始被应用于胆囊癌根治术中，并取得了良好的疗效[9,10]。同时，随着磁共振成像（MRI）、超声内镜等医学影像技术的不断进步，胆囊癌的早期检出率逐年提高[11]，目前Tis~T2期的胆囊癌患者在所有胆囊癌中所占的比例高达40%以上[12,13]。早期胆囊癌治疗会变得更加普遍，腹腔镜胆囊癌技术逐渐成为胆囊癌治疗中一项更加重要的需求。然而，对于腹腔镜胆囊手术是否优于传统开放性根治术，以及什么阶段的胆囊癌可以使用腹腔镜等问题，意见不一。但是到目前为止，该领域仍缺乏有力的循证证据，少有对腹腔镜胆囊癌手术进行全面的meta分析。故本研究系统回顾了已发表的国内外文献，评估腹腔镜胆囊手术在胆囊癌患者中的有效性和安全性，以期为临床实践提供参考。
计算机检索Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science、中国知网、万方、维普数据库，从建库至2020年3月31日。并且根据检索后得到文献的参考文献进行二次扩大检索，以提高符合条件的文献检出率。同时，为尽可能检索全相关的文献，采用主题词和自由词相结合的方式检索。中文检索词包括："腹腔镜"、"胆囊癌"；英文检索词包括："laparoscopic"、"laparoscopy"、"laparoscopes"、"gallbladder neoplasms"及其自由词。
优先考虑纳入随机临床对照试验（RCT）和半对照试验，无随机对照试验时选取质量较高的病例对照试验。如多篇文献来源于同一个医疗机构和（或）同一个作者，选取最近发表者。文献检索无语种限制。
经病理检查明确为胆囊癌患者，年龄、性别和国籍等不限。
试验组为腹腔镜胆囊切除术（LC），对照组采用传统的开腹胆囊切除术（OC），并比较胆囊癌RC和SC的临床疗效。
结局指标包括以下中的多项：（1）手术时间；（2）住院天数；（3）术中出血量；（4）术后并发症；（5） 1、3、5年总生存率；（6）复发率；（7）术中胆囊破裂；（8）肿瘤切口转移；（9）术中淋巴结清扫数量。
1．单独评估LC或OC的相关研究和综述。
2．病例报告。
3．无任何数据提取的，或少于10例患者的研究。
4．排除开放姑息性手术。
2名评价者独立进行文献检索、筛选文献、资料提取和质量评价，并交叉核对，确保一致。如有分歧，则通过双方讨论或第3名评价者协助解决。数据不全或者形式不同时，通过与作者联系予以补充，无法获得资料的文献则不处理。资料提取的内容包括：（1）纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；（2）研究对象的基线特征和干预措施；（3）偏倚风险评价的关键要素；（4）所关注的结局指标和结果测量数据。
采用Newcastle-Ottawa scale (NOS）评分标准对所选的文献进行评估，该量表主要由3个因素组成：研究对象选择、研究组间可比性、结果评估。每个观察性研究0~10分（以星表示），质量分数≥7分定义为高质量研究，纳入研究。
对所纳入的文献采用Revman 5.3和Stata13.1软件进行数据合并及处理。连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，二分类变量采用优势比（OR）为效应指标，计算它们的合并值及95%可信区间（CI），P<0.05表示差异有统计学意义。各研究间的异质性分析主要采用I2评估，并综合考虑样本量大小、数据特征等。不存在异质性时，采用固定效应模型；存在较大异质性时，首先通过不同的亚组分析异质性原因，若经过分析和处理后仍然存在异质性，则使用随机效应模型。
当结论存在明显异质性时，需要分析异质性的来源，实行敏感性分析。主要方式为：改变纳入标准（特别是尚有争议的研究）、排除低质量的研究、采用不同统计方法/模型分析同一资料等。若分析后结果未发生大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信；相反，若排除后得到差别较大甚至截然相反结论，说明敏感性较高，结果的稳健性较低，提示存在与干预措施效果相关的、重要的、潜在的偏倚因素，则进一步探究争议的来源。
通过系统的检索，根据纳入及排除标准逐一筛选。最后本meta分析共纳入15项研究[8,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27]，共包括1 074例患者，文献筛选流程见图1。纳入研究的基本信息见表1；NOS质量评价结果见表2。
文献的基本信息统计
文献的基本信息统计
| 纳入研究 | 病例时间跨度 | 国家 | 研究类型 | 手术方式 | 患者例数 | 年龄（岁） | 性别（男/女） | 肿瘤分期 | 结局指标 | NOS | LND | 随访时间（月） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| LC | OC | LC | OC | LC | OC | ||||||||||
| Feng等[26] | 2008.8-2017.8 | 中国 | R | RC | 41 | 61 | 64±14 | 66±10 | 24/17 | 39/22 | Tis-T3 | 1234578 | 9 | 是 | 12（2~93） |
| Agarwal等[27] | 2011.6-2013.10 | 印度 | R | RC | 24 | 46 | 44(21,61) | 49(23,70) | 7/17 | 34/12 | T1b-T3 | 12346 | 9 | 是 | 18（6~34） |
| Itano[23] | 2010.8-2011.5 | 日本 | R | RC | 16 | 14 | 70±17 | 68±20 | 9/7 | 5/9 | T2 | 12346 | 8 | 是 | 未标记 |
| Jang等[25] | 2004.4-2017.4 | 韩国 | R | RC | 55 | 44 | 70±8 | 66±11 | 19/36 | 23/21 | T2 | 12345 | 7 | 是 | 36（3~160） |
| 张德智等[14] | 2013.1-2015.12 | 中国 | R | RC | 19 | 21 | 57.1±5.9 | 17/23 | T1,T2 | 123456 | 7 | 是 | 24 | ||
| 张铃福等[8] | 2000-2014 | 中国 | R | RC | 26 | 18 | 67±9 | 65±8 | 8/18 | 10/8 | T2 | 123456 | 8 | 是 | 41（8~180） |
| 潘德标等[19] | 2014.1-2017.12 | 中国 | R | RC | 23 | 29 | 59±13 | 64±10 | 9/14 | 13/16 | T1b-T2 | 12346 | 8 | 是 | 7~48 |
| 张成等[15] | 2012.3-2016.12 | 中国 | R | RC | 51 | 41 | 60±17 | 59±19 | 28/23 | 22/19 | Tis-T4 | 1234 | 7 | 是 | 48（12~69） |
| 王刚等[17] | 2010.1-2016.12 | 中国 | R | RC | 10 | 15 | 71±12 | 66±14 | 7/3 | 6/9 | Tis-T2 | 12346 | 8 | 是 | 26（6~82） |
| Jang等[24] | 2000-2014 | 韩国 | R | SC | 61 | 61 | 63±10 | 62±10 | 28/33 | 27/34 | T1（a,b） | 123456 | 10 | 否 | 56 |
| 刘文龙等[20] | 2003.1-2014.7 | 中国 | R | SC | 14 | 8 | 61.5(39,77) | 59(41,74) | 8/6 | 2/6 | T1b | 567 | 9 | 未标记 | 52（13~116） |
| 王上忠等[16] | 2005.6-2008.6 | 中国 | P | SC | 38 | 38 | 56.8±6.9 | 23/22 | 15/16 | T1,T2 | 456 | 8 | 未标记 | 未标记 | |
| 蔡文明[22] | 2014.12-2016.12 | 中国 | R | SC | 29 | 29 | 65±1 | 64±1 | 14/15 | 13/16 | 早期 | 123456 | 9 | 否 | 12 |
| 陈建勋[21] | 2007.1-2014.12 | 中国 | R | SC | 52 | 52 | 65±11 | 66±12 | 30/22 | 31/21 | T2 | 12356 | 9 | 是 | 未标记 |
| 王波[18] | 2013.7-2018.7 | 中国 | R | SC | 69 | 69 | 61±4 | 57±4 | 35/34 | 39/30 | Tis-T3 | 124 | 6 | 未标记 | 未标记 |
注：年龄符合正态分布采用
±s表示，不符合正态分布采用M（Q1，Q3）表示；R为回顾性研究；P为前瞻性研究；RC为胆囊癌根治术；SC为单纯胆囊切除术；LC为腹腔镜胆囊手术；OC为胆囊癌开腹手术；LND为淋巴结清扫;结局指标中，1为手术时间；2为住院天数；3为术中出血量；4为术后并发症；5为1、3、5年总生存率；6为复发率；7为术中胆囊破裂；8为肿瘤切口转移；9为术中淋巴结清扫数量
文献NOS量表评分（分）
文献NOS量表评分（分）
| 研究者 | 对象的选择 | 群体可比性 | 结局评估 | 分数（分） | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | ||
| Feng等[26] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 9 |
| Jang等[24] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | 10 |
| Agarwal等[27] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0 | 1 | 9 |
| Itano等[23] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 | 1 | 8 |
| Jang等[25] | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 7 |
| 刘文龙等[20] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 9 |
| 王上忠等[16] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| 蔡文明[22] | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 9 |
| 陈建勋[21] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 9 |
| 张德智等[14] | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 7 |
| 张铃福等[8] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| 潘德标等[19] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0 | 1 | 8 |
| 张成等[15] | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 7 |
| 王刚等[17] | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 | 1 | 8 |
| 王波[18] | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 6 |
注：1为暴露队列的代表性；2为非暴露队列的选择；3为暴露确认；4为研究开始前没有研究对象发生结局事件；5为基于设计或分析所得的队列的可比性；6为结局事件的评估；7为观察到结局发生,随访是否充分；8为随访的完整性
10项研究[8,15,17,19,21,22,23,24,25,26]报道了手术时间（min），I2结果提示各研究间有明显异质性，差异有统计学意义（P<0.000 1，I2=98%），选择随机效应模型进行分析。结果显示，与开放根治性切除术（ORC）组相比，腹腔镜根治性切除术（LRC）组手术时间明显缩短（MD=-18.78，95%CI：-36.68~-0.88，P=0.04）；与开放单纯胆囊切除术（OSC）组相比，腹腔镜单纯胆囊切除术（LSC）组手术时间也明显缩短（MD=-70.78，95%CI：-116.54~-25.02，P=0.002），见图2。
11项研究[8,14,15,17,19,21,22,23,24,25,26]报道了术中出血量（ml），I2结果提示各项研究间异质性差异有统计学意义（P<0.000 1，I2＝100%），选择随机效应模型进行分析。结果显示，与ORC组相比，LRC组术中出血量明显减少（MD=-166.57，95%CI：-248.51~-84.63，P<0.000 1）；与OSC组相比，LSC组术中出血量也减少（MD＝-192.10，95%CI：-375.64~-8.55，P<0.000 1），见图3。
12项研究[8,14,15,17,18,19,21,22,23,24,25,26]报道了患者住院时间资料，研究间异质性差异有统计学意义（P<0.000 1，I2=96%），选择随机效应模型。分析结果显示，与ORC组相比，LRC组术后住院时间明显缩短（MD=-5.00，95%CI：-6.43~-3.57，P<0.001）;与OSC组相比，LSC组术后住院时间也明显缩短（MD=-4.71，95%CI：-8.35~-1.07，P<0.001），见图4。
10项研究[8,14,16,17,19,20,21,22,23,24]报道了术后复发的数据，大部分研究都有充足的随访时间，基本集中在术后7~48个月，个别研究随访时间可达10余年[8]。研究间中等异质性（P=0.12，I2=36%），考虑样本量不足，选择随机效应模型。分析结果显示：与ORC相比，LRC组术后复发率差异无统计学意义（OR=0.48，95%CI：0.21~1.11，P=0.09）; OSC组与LSC组术后复发率差异无统计学意义（OR=0.72，95%CI：0.24~2.16，P=0.72）。
13项研究[8,14,15,16,17,18,19,22,23,24,25,26,27]报道了术后并发症发生率，各文献的并发症基本集中在胆瘘、腹腔出血、切口及其他感染等，个别还包括了切口脂肪液化，胆囊窝积液。I2结果提示各项研究间无明显异质性（P=0.58，I2＝0），则采用固定效应模型，分析结果提示：相较于ORC组,LRC组的术后并发症发生率更低（OR=0.47，95%CI：0.28~0.79，P=0.004）；相较于OSC组,LSC组的术后并发症发生率更低（OR=0.19，95%CI：0.09~0.41，P<0.001）见图5。
4项关于RC研究报道了术中淋巴结的清扫数量，I2结果提示各项研究间不存在异质性（P=0.82，I2＝0），则采用固定效应模型，分析结果提示：ORC组与LRC组的淋巴结清扫数量比较差异无统计学意义（MD=-0.37，95%CI：-0.98~0.25，P=0.24）。
同时，笔者通过敏感性分析，去除了Itano等[23]的研究中关于淋巴结清扫数量的数据后，使得该部分的异质性显著降低。通过深入地了解该研究的内容，发现该作者倾向于尽可能地清扫清胆囊癌相关淋巴结。
以术后并发症发生率为例，运用RevMan 5.3软件进行漏斗图分析发表偏倚，图像基本左右对称（图7），纳入的15篇研究的NOS评分均不小于7分，表明meta分析结果有较好的真实性，提示不存在明显的发表偏倚。
对于腹腔镜胆囊癌手术是否优于传统开放性根治术，目前尚未有明确的意见。本meta分析了较新的15项研究，包括14个回顾性研究和1个前瞻性研究，共1 074例患者，得到以下结论：总体来说，无论是RC还是SC,相比于传统的OC，LC的短期疗效更显著，包括：更短的手术时间、更少的术中出血、更短的术后住院时间、更少的并发症。但是，复发率和长期生存率两者差异无统计学意义。大部分研究支持腹腔镜治疗胆囊癌的原因[24]包括：通常腹腔镜胆囊手术的失血量更少，并发症少，住院时间更短以及伤口更美观。当然必须要考虑到的是，这也可能是由于反对主流观点的文章更容易发表所呈现出的"幸存者偏差"，使本研究的meta结果都偏向于更支持腹腔镜胆囊癌手术。
本meta分析存在以下不足：（1）由于医疗道德和伦理方面的原因，腹腔镜胆囊癌手术治疗胆囊癌的RCT目前很难大范围推广，大部分研究数据为单中心的回顾性对照研究，患者数量不足，总体上来说仍缺乏更强有力的临床证据。为明确揭示腹腔镜方法是否是治疗胆囊癌的更好选择，有学者[28]设计了一个为期4年的、前瞻性RCT，但是还未取得成果。（2）两组间可能存在一定的异质性，因为两组患者的基线特征不可能完全符合，尽管有的试验调整了混杂因素[24]。（3）部分结局指标存在发表偏倚，例如增刊、会议论文及部分灰色文献无法获取。该研究只能就相关指标进行评价，因为不能排除潜在发表偏倚。（4）不同对照试验中胆囊癌的分期不同，也可能是一项导致异质性的因素。但是目前不同研究提供的数据将同一分期胆囊癌划分在不同组内，会造成数据分析不足的窘境。
综上所述，对于胆囊癌早期的患者，无论是RC还是SC,腹腔镜手术会是更好的选择。结合该meta分析所研究的资料的分期和我们的经验[29]认为对于T2期及以下分期的胆囊癌，腹腔镜技术是安全可行的。但仍需严格地挑选合适的患者进行精确的术前评估和分期才能使患者最大受益。
所有作者均声明不存在利益冲突
