戈谢病（GD）是一种罕见的影响细胞糖脂类再循环的遗传性代谢病。临床主要表现为不明原因的肝脾肿大、骨痛及神经系统症状等。本例报道了一例幼年出现不明原因脾大的成年患者，曾经历脾切除仍未能明确病因。再次病情加重后出现明显活动后喘憋，查体肝大明显，最终通过酶活性检测及病理检测诊断为GD、继发肝肺综合征。
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患者男，25岁，因"发现脾大17年，喘憋、皮肤黄染3月，加重1个月"于2018年6月3日入住北京协和医院全科医学科（普通内科）。患者8岁起家人发现磕碰后易出现鼻衄及皮肤瘀斑，外院查体发现脾大。外院查血常规：白细胞及血小板计数轻度降低，肝功能未见异常。行骨髓穿刺活检：粒系增生欠活跃，巨核细胞以颗粒巨核细胞为主，余未见明显异常。诊断考虑"原发性巨脾"，予行脾切除术，术后病理提示不能除外肉芽肿性病变。监测白细胞及血小板计数恢复正常，未进一步诊治。2018年2月患者自觉活动耐量明显下降，步行300 m即出现喘憋，夜间需高枕卧位。同时皮肤黏膜及巩膜出现黄染，伴皮肤瘙痒，否认骨痛。查血常规：白细胞23.37×109/L，血红蛋白78 g/L，血小板71×109/L；尿常规：尿蛋白（-）；肝功能：白蛋白23.65 g/L，丙氨酸转氨酶（ALT）134 U/L，总胆红素67.75 μmol/L，直接胆红素39.04 μmol/L，γ谷氨酰转肽酶128 U/L；肾功能：未见异常。血氨44.9 μmol/L。乙型肝炎五项、抗丙型肝炎病毒抗体、巨细胞病毒IgM抗体及嗜异性凝集试验均（-）；血CA19-9、甲胎蛋白均（-）。胸腹部CT：双肺透亮度减低，余未见明显异常；肝肿大明显（图1）。超声心动图检查：射血分数66%，轻度三尖瓣反流伴中度肺动脉高压，轻度肺动脉瓣反流，全心增大，心包少量积液。外院予以保肝、利尿治疗后呼吸困难症状略有改善。遂于2018年6月3日为进一步诊治收住本院。患者病程中否认口腔及外阴溃疡、皮疹、关节肿痛、雷诺现象等症状。既往体格发育较同龄人迟缓，但学习成绩中上等，无明显活动耐量减退，上大学期间自述可与同龄人进行同样强度长跑活动，但不喜好剧烈运动。起病以来，睡眠欠佳，大小便正常。幼时脾切除手术期间曾输血支持，余既往史和家族史均无特殊。
入院查体：体温36.5 ℃，心率100次/min，血压120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），指氧饱和度（鼻导管吸氧6 L/min）86%。神智清楚，对答切题，体型偏瘦小，全身皮肤黏膜、巩膜黄染，口唇及指甲可及紫绀，无杵状指。颈部可及散在淋巴结肿大，质偏韧，活动度可。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音，心律齐，主动脉瓣听诊区可及Ⅱ度收缩期杂音，其余各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹膨隆，肝右锁骨中线处脐下3指可及，正中线处脐下1指可及，双下肢可凹性水肿，双侧腱反射对称存在，病理征（-）。
入院后完善检查：尿常规+沉渣：尿蛋白微量，红细胞25个/μl；24 h尿蛋白：0.4 g/24 h。肝功能：白蛋白27 g/L，ALT 17 U/L，总胆红素97.2 μmol/L，直接胆红素74.8 μmol/L，γ谷氨酰转肽酶105 U/L。红细胞沉降率86 mm/1 h；超敏C反应蛋白、抗核抗体谱、自身免疫性肝炎抗体谱、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、补体均（-）；免疫球蛋白G：27.9 g/L，免疫球蛋白A：9.74 g/L；人免疫缺陷病毒抗体、快速血清反应素环状卡片试验（-）；巨细胞病毒-DNA<500拷贝/ml，Epstein-Barr病毒-DNA<500拷贝/ml；降钙素原、血结核感染特异性T细胞检测、嗜异性凝集试验、布氏杆菌凝集试验、G试验均（-）。血气分析（未吸氧）：pH 7.47，二氧化碳分压21 mmHg，氧分压62 mmHg，血浆碳酸氢根浓度15.3 mmol/L；肺功能：限制性通气功能障碍伴弥散功能减低。计算机断层摄影肺血管造影（CTPA）：未见肺动脉栓塞表现。超声心动图检查：射血分数58%，轻度三尖瓣反流伴中度肺动脉高压，轻度肺动脉瓣反流，全心增大，心包少量积液。心脏对比增强超声：可见右心房出现气泡后第4个心动周期左房出现气泡，考虑存在肺内分流。骨髓穿刺涂片：粒系以中性分叶核粒细胞比例增高，达34%，余各阶段比例及形态大致正常。红系晚幼红细胞为主，余各阶段比例减低。红细胞大小不等，部分中心淡染区扩大。淋巴细胞及单核细胞比例形态正常。全片未见巨核细胞，血小板少见。可见戈谢细胞（图2）。骨髓活检：骨髓中纤维组织明显增生，仅见极少许造血细胞，未见巨核细胞。网织红细胞（+）。患者入院后体温正常，夜间仍无法平卧，干咳明显，余无其他不适主诉。自然状态下指氧饱和度波动于71%~80%，吸氧6 L/min，可达86%~93%。经多学科会诊考虑患者幼年起病，以不明原因脾大为突出首发表现，骨髓穿刺涂片发现戈谢细胞，考虑戈谢病可能性大。应进一步进行酶活性检测明确诊断。患者目前突出症状为呼吸困难，血气评估为Ⅰ型呼吸衰竭，CTPA未见肺栓塞，心脏对比增强超声明确存在肺内分流，结合肝脏情况，诊断考虑继发肝肺综合征。后完善β-葡糖苷酶1.9 nmol·h-1·mg·Pr-1（6.5~20.6 nmol·h-1·mgPr-1）。骨扫描：双侧第8后肋异常所见，考虑为良性病变可能性大，余骨骼未见明显异常。膝关节相：双侧股骨下端内侧骨质密度不均匀增高（图3）。建议患者开始伊米苷酶替代治疗，患者及家属讨论后因经济等方面原因拒绝替代治疗方案，返家后继续氧疗支持。2019年10月电话随诊，患者出院半年后因继发肺部感染死亡。最终诊断：戈谢病、肝肺综合征、Ⅰ型呼吸衰竭、肺动脉高压、骨髓纤维化。
戈谢病是一种常染色体隐性遗传病，常引起肝脾肿大、贫血和（或）血小板减少，以及骨痛表现，因疾病相对罕见，临床表现相对缺乏特异性，因此临床易被漏诊和误诊。
脾肿大是戈谢病常见的起病体征，如幼年出现不明原因脾大，甚至脾梗死、脾破裂等表现，应警惕遗传代谢疾病可能。
肝肺综合征是Ⅰ型戈谢病的罕见并发症，较戈谢细胞浸润引起的间质性肺疾病更为罕见，一般见于经历脾切除的戈谢病患者。
骨髓穿刺活检发现戈谢细胞可能是对疾病诊断的一个重要线索，这一诊断方法的敏感性和特异性均不高。
葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断的金标准。
替代缺陷酶治疗是指南和共识所推荐的针对Ⅰ型和Ⅲ型戈谢病的特异性治疗方案，治疗越早，效果越好，因此早期诊断和治疗对于预后非常关键。
本例患者为青年男性，隐匿起病，慢性病程，病初以无自觉症状的脾大、脾亢为主要表现，经骨髓穿刺等排查未发现血液系统恶性肿瘤的线索。经历脾切除术后，虽然脾亢表现缓解，但病情仍进一步进展，逐渐出现多系统受累的特点。甚至出现罕见的以呼吸困难为突出表现的肝肺综合征，进一步造成诊断困难。在病情较重、不具备条件进行比较大的有创检查的情况下，骨髓穿刺中发现戈谢细胞是重要的诊断突破口之一。在戈谢病患者中，通过骨髓穿刺活检发现戈谢细胞的阳性率并不高，约为30%，这也是造成病程初期误诊和漏诊率较高的重要原因之一[1]。同时这一检查的特异性并不算很高，骨髓中的单核巨噬细胞等吞噬细胞碎片或脂质代谢产物，就可能形成与戈谢细胞相似的类戈谢细胞。因此即使骨髓中发现可疑"戈谢细胞"也需要对白血病、淋巴瘤、地中海贫血、多发性骨髓瘤等多种血液病进行鉴别，并对酶活性进行检测。
戈谢病是一种常染色体隐性遗传病，是由溶酶体酶——葡糖脑苷脂酶（GBA）缺陷所致[2]。GBA是一种糖蛋白酶，主要底物是葡萄糖脑苷脂。在该病患者中，GBA缺乏导致葡萄糖脑苷脂和其他糖脂类在巨噬细胞溶酶体内蓄积。而戈谢病的临床表现即由富含脂质的巨噬细胞在脾、肝、骨髓、骨和其他组织器官中蓄积所导致。
戈谢病临床分为3个亚型，Ⅰ型最为常见，可较多见于成人，主要特点是不累及中枢神经系统，预后相对较好。Ⅱ型为爆发型，神经系统受累比较明显，预后差，患者多于2岁以内死亡。Ⅲ型可有运动失调，肌痉挛及抽搐发作表现，预后不佳，多于儿童或青春期死亡。本例患者隐匿起病，病程进展缓慢，直至成年仍未发现明显神经系统受累或者智力、认知障碍表现，因此考虑Ⅰ型戈谢病基本可明确。
在戈谢病患者中，骨骼受累是主要的临床特征之一，但骨髓纤维化罕有报道。影像学表现包括弥漫性骨质疏松、病理性骨折及骨质破坏，其中以股骨与骨盆最为常见，长骨改变以双侧股骨中下段对称性增宽，似啤酒瓶样改变最为特征。其机制尚未明确，目前怀疑戈谢细胞浸润。从机制上，戈谢病患者受累骨骼内可出现骨密度减小、骨髓浸润和骨梗死等病理改变。另外，在戈谢病体外模型中，原始造血和间充质祖细胞的增殖受损，提示有固有缺陷的参与[3,4]。如图3所示，确实发现有双侧股骨下端内侧骨质密度的不均匀增高，并且骨髓活检提示骨髓纤维化，但这些并非戈谢病典型的骨和骨髓的常见受累表现，未来尚需更多病例的总结和观察。
肝肺综合征和肺动脉高压是Ⅰ型戈谢病罕见的并发症。国际上目前仅有极少量的病例系列分析[5]。研究发现出现这些并发症的患者多于幼年诊断。幼年时这些患者均经历了脾切除术，而这一点似乎是成年后出现肝肺综合征及肺动脉高压的重要原因。通过替代治疗，无论肝肺综合征还是肺动脉高压，症状均可能得到明显缓解。目前应用替代缺陷酶治疗已经是指南和共识所推荐的对Ⅰ型和Ⅲ型戈谢病的特异性方案，治疗越早，效果越好，因此本病的早期诊断和治疗对于预后非常关键[6]。但因经济原因，本例患者未能接受替代治疗，最终因肺部感染死亡。
所有作者均声明不存在利益冲突
