本文报道一例TEMPI综合征患者的诊治过程。该患者起病表现为双下肢皮肤瘙痒，后进展为皮肤破溃，同时发现红细胞增多和M蛋白血症，极易诊断为POEMS综合征或真性红细胞增多症合并意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。经检测血管内皮生长因子（VEGF）浓度、腹部CT等检查，结合患者临床表现确诊TEMPI综合征。
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患者女，70岁，因"下肢皮肤瘙痒10余年，血红蛋白升高2个月"于2018年7月17日收入首都医科大学附属复兴医院。患者2007年无诱因出现双下肢皮肤瘙痒，未诊治，皮肤逐渐变为紫红色。2018年5月双下肢皮肤破溃，左侧为著，就诊于某皮肤病医院，查血常规：白细胞5.83×109/L，血红蛋白207 g/L，血小板73×109/L，左下肢皮肤活检病理示角化过度，表皮不规则增生，真皮浅层血管增生扩张，血管周围可见嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及淋巴细胞和组织细胞浸润，见大量外溢红细胞及含铁血黄素颗粒。予双氯芬酸二乙胺乳胶剂、多磺酸黏多糖乳膏、夫西地酸乳膏等外用皮肤破溃略好转。2018年6月4日血液专科就诊，骨髓穿刺时因骨髓干抽未获取骨髓液标本，骨髓病理提示红系和粒系中、晚以下各阶段细胞散在，巨核细胞偶见，浆细胞易见。Gomori：MF-0，未见骨髓纤维化。血清免疫固定电泳可见IgGκ型M蛋白。2018年7月17日为进一步诊治收入院。既往史：高血压10余年，无吸烟史及高海拔地区居住史，家族史无特殊。入院查体：血压150/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，多血质面容，面颈部及前胸可见毛细血管扩张（图1A），双下肢小腿及足面可见斑片，呈紫红色、边界不清，压之不退色。左侧胫前皮肤可见溃疡面，近圆形（图1B）。舌体无肥大，双肺呼吸音清，心率84次/min，律齐，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。
入院后完善检查，血常规：白细胞4.14×109/L，血红蛋白197 g/L，红细胞6.72×1012/L，血小板66×109/L；生化：血钾4.3 mmol/L，血钠143 mmol/L，血钙2.35 mmol/L，血糖6.37 mmol/L，尿素氮4.65 mmol/L，血肌酐73 μmol/L，白蛋白45.3 g/L，丙氨酸转氨酶37.4 U/L，天冬氨酸转氨酶31.0 U/L，γ-谷氨酰胺转肽酶176.5 U/L，碱性磷酸酶153 U/L，总胆汁酸16.31 μmol/L，直接胆红素12.1 μmol/L，间接胆红素28.5 μmol/L；氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）: 320.4 ng/L；抗人球蛋白试验：阴性；尿常规：尿蛋白阴性，未见红白细胞；免疫球蛋白：IgG16.9 g/L，血清κ轻链24.1 g/L；血清免疫固定电泳可见IgGκ型M蛋白，定量2.475 g/L。促红细胞生成素（EPO）浓度：302 U/L（参考值5.4~31 U/L）；性腺激素六项、促肾上腺皮质激素、甲状腺功能：均正常；VEGF浓度：86.25 ng/L（参考值0~142 ng/L）；骨密度示骨量减少；动脉血气分析：pH 7.403，氧分压84 mmHg，二氧化碳分压30.7 mmHg，血氧饱和度96.5%，肺泡-动脉氧分压差（PA-aDO2）27.6 mmHg，动脉血氧含量（CaO2）277 ml/L；静脉血气分析：静脉血氧含量（CvO2）258 ml/L。骨髓细胞学：增生Ⅲ级，红系各阶段可见，晚幼红细胞比例增高，浆细胞2 %。骨髓流式：共检1 000 000细胞，淋巴细胞群占10.3 %，比例偏低，有核红细胞群占19.8 %，比例偏高，其他细胞群比例大致正常，各细胞群未见明显异常表型。染色体：46，XX[2]。骨髓增殖性肿瘤（MPN）相关基因（包含JAK2基因）阴性。骨髓病理：造血组织红系、粒系增生活跃，巨核细胞0~2个/高倍视野，Gomori：MF-0，未见肿瘤性病变。腹部CT：双肾周围可见积液，双肾囊肿，未见肝脾肿大（图2）。超声心动图：各房、室及流出道内径正常，室间隔及左室壁厚度正常，中量心包积液，后心包13~20 mm，前心包5~12 mm，射血分数63.2 %。综上临床表现及辅助检查，根据患者存在毛细血管扩张、EPO浓度升高和红细胞增多、单克隆免疫球蛋白血症、肾周积液及肺内分流，最终确诊为TEMPI综合征。患者自2018年8月22日开始BD（硼替佐米联合地塞米松）方案化疗，共完成3程化疗。
患者第1程化疗后下肢溃疡逐渐好转。2018年11月29日行第3程化疗后EPO浓度降至114 U/L，血红蛋白降至159 g/L，M蛋白降至0.853 g/L,下肢溃疡基本愈合，肾周积液及毛细胞血管扩张无明显变化。此外，第3程化疗后患者心包积液较前减少，后心包10~15 mm，前心包4~8 mm。但2019年1月7日患者出现腹泻，继而腹胀、呕吐，诊断胃潴留，考虑硼替佐米胃肠神经毒性，遂停止硼替佐米。2019年2月开始在胃肠外科就诊，予禁食水、补液对症治疗，2019年5月因继发感染导致呼吸衰竭、心力衰竭、肾功能衰竭等多脏器功能衰竭而死亡。
本例患者老年女性，慢性病程。10余年前出现下肢皮肤瘙痒，2个月前下肢皮肤破溃。血常规示红细胞增多及血红蛋白升高，血清免疫固定电泳可见IgGκ型M蛋白，疑诊POEMS综合征入院。
慢性病程，下肢皮肤瘙痒起病，血红蛋白显著升高，容易误诊为真性红细胞增多症。
TEMPI综合征为罕见病，起病隐匿，病情复杂，临床上容易误诊及漏诊。
在临床工作中遇到红细胞增多伴M蛋白血症，需想到TEMPI综合征的可能，进一步评估是否存在毛细血管扩张、低氧血症、肾周积液，以协助诊断。
含硼替佐米的治疗方案有一定效果，但是考虑到该患者的药物不良反应，CD38单抗可能为更好的治疗选择，有待于进一步在其他病例中验证。
POEMS综合征是一种少见的单克隆浆细胞疾病，诊断标准如下：1.强制性主要标准：（1）多发性周围神经病；（2）单克隆浆细胞增殖性疾病。2.主要标准：（1）高水平血清或血浆VEGF；（2）Castleman病；（3）硬化性骨病。3.次要标准：（1）内分泌病变皮肤改变：皮肤变黑、毳毛改变、皮肤粗糙、血管瘤、白甲等；（2）器官肿大；（3）视乳头水肿；（4）肢体水肿或浆膜腔积液；（5）红细胞增多症或血小板增多症。诊断需要同时符合2项强制性诊断标准+至少1项主要标准+至少1项次要标准。该患者无周围神经病变表现，未同时符合2项强制性标准，且VEGF浓度正常，无硬化性骨病、内分泌病变等主要及次要诊断标准，因此除外POEMS综合征。
患者突出的特征为红细胞增多和M蛋白血症，既然不能以最初疑诊的POEMS综合征来一元论地解释其临床现象，继续检索文献寻找其他可以一元论来解释的疾病，同时对红细胞增多和M蛋白异常相关疾病进行了仔细鉴别诊断。首先，关于红细胞增多：需鉴别遗传性和获得性，其中获得性包括原发性和继发性因素[1]。1.遗传性红细胞增多：如血红蛋白亲和力增加、VHL基因突变、EPO受体突变等均可引起红细胞增多，该患者虽未行上述检查，但考虑其老年发病，家族中无亲属患血液系统疾病，遗传性因素暂可除外。2.获得性红细胞增多：（1）原发性因素：即真性红细胞增多症，该疾病是起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性疾病，诊断时主要标准：①男性血红蛋白>165 g/L，女性血红蛋白>160 g/L；或男性红细胞压积>49 %，女性红细胞压积>48 %；或红细胞容量增加；②骨髓活检示年龄矫正的高度增生和三系增生伴多形性成熟巨核细胞；③有JAK2突变。次要标准：血清EPO浓度低于正常参考值水平。诊断时需符合3条主要标准或第①、②条主要标准和次要标准。该患者老年女性，血红蛋白显著升高，多血质面容，首先考虑该诊断。但患者骨髓活检未见三系高度增生，MPN相关基因包括JAK2均阴性，EPO浓度升高而非降低，因此可除外该诊断。（2）继发性因素：分为缺氧性因素和非缺氧性因素，其中缺氧性因素包括慢性肺脏疾病、心脏自右向左分流、吸烟史、高海拔地区长期居住史、睡眠呼吸暂停综合征等，非缺氧性因素包括使用EPO、肾脏移植、肾细胞癌、肝细胞癌、嗜铬细胞瘤、子宫平滑肌瘤等。患者无相关病史及临床表现，因此上述继发性红细胞增多因素也可除外。其次，关于M蛋白血症：（1）多发性骨髓瘤：该患者骨髓浆细胞比例<10 %，M蛋白定量<30 g/L，无高钙血症、贫血、肾功能不全、骨痛等表现，可除外该诊断。（2）淀粉样变性：患者无蛋白尿、血尿、肾病综合征、肾脏体积增大、左心室肥厚、NT-proBNP升高等淀粉样变性相关表现[2]，该诊断也可除外。（3）罕见病Schnitzler综合征[3]：该疾病M蛋白阳性，多为IgMκ型，同时可有骨痛、白细胞升高、荨麻样皮疹，皮损组织病理可见中性粒细胞浸润，无纤维素变性或真皮水肿，约50 %患者表现为炎症性贫血。该患者临床上无发热、骨痛，无荨麻疹样皮疹，M蛋白为IgGκ型，血红蛋白升高而非贫血，白细胞正常，除外Schnitzler综合征。（4）MGUS：年龄>70岁的人群该病发病率可达3 %[4]，该患者骨髓浆细胞比例<10 %，M蛋白定量<30 g/L，可以考虑存在MGUS，但MGUS不能解释毛细血管扩张、肾周积液等临床表现。综上所述，患者红细胞增多原因未能明确，M蛋白血症也无法用常见的浆细胞疾病来进行解释。
此时以"红细胞增多"和"单克隆免疫球蛋白"作为关键词进行文献检索，检索到TEMPI综合征。该疾病为一类罕见的浆细胞疾病，2011年首次被学者Sykes等提出[5]，临床表现为以下五联征：毛细血管扩张（telangiectasias，T），EPO浓度升高和红细胞增多（elevated erythropoietin level and erythrocytosis，E），单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy，M），肾周积液（perinephric fluid collections，P），肺内分流（intrapulmonary shunting，I），当时被报道的6例患者中有3例患者五联征均存在，其余3例患者符合2至4项临床表现。本例患者除红细胞增多、M蛋白血症外，面颈部及前胸可见毛细血管扩张，血气分析结果依据肺内分流Qs/Qt公式[(PA-aDO2×0.033 1)/PA -aDO2×0.033 1+(CaO2-CvO2)]计算肺内分流量Qs/Qt=32 %（参考值：2%~5 %），由此得出患者存在肺内分流，腹部CT提示双肾周围积液，患者具备TEMPI综合征五联征全部证据，且除外了常见引起红细胞增多和M蛋白的疾病，最终确诊TEMPI综合征。患者入院时存在中量心包积液，尽管未行心包穿刺，但经硼替佐米治疗后心包积液减少，提示其心包积液亦为TEMPI综合征相关临床表现。
TEMPI综合征在全球属罕见病，目前全世界共22例患者被报道，男女均可发病，无地域倾向性[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]。其病因学、发病机制、流行病学尚不清楚，临床表现可能与异常克隆性浆细胞及M蛋白有关。毛细血管扩张多见于颜面部、躯干、上肢和手；EPO浓度范围78 ~8 144 U/L；血红蛋白160~220 g/L；M蛋白主要为IgGκ，其次为IgGλ、IgAλ；肾周积液多双侧存在，且无菌、蛋白低、白细胞少、无胆固醇及三酰甘油，可能与淋巴管畸形导致淋巴回流障碍有关。此外，还可有静脉血栓、自发性颅内出血、胸腔积液、腹水等临床表现。关于如何诊断该疾病尚无指南推荐，Sykes等[18]建议诊断标准包括主要标准和次要标准及其他表现，主要标准为毛细血管扩张、EPO浓度升高和红细胞增多、单克隆免疫球蛋白血症，次要标准为肾周积液、肺内分流，其他表现为静脉血栓。由于临床表现的罕见性和复杂性，很容易被漏诊或误诊[19]。
由于TEMPI综合征极为罕见，治疗尚无指南。有报道用沙利度胺，抗VEGF抗体贝伐珠单抗及免疫抑制剂西罗莫司治疗，疗效不佳[5]。近来有报道来那度胺联合地塞米松对减少肾周积液具有显著疗效[14]。接受硼替佐米治疗患者可获得部分缓解（PR）或完全缓解（CR），其中1例CR患者经过8疗程硼替佐米治疗后EPO浓度降至正常，毛细血管扩张、肾周积液、肺内分流、M蛋白均消失[15]。CD38单抗达雷妥尤能获得更好疗效，2例患者应用该药后均获得了CR[16]。自体造血干细胞移植疗效也可达CR[17]。硼替佐米和CD38单抗均能抑制异常克隆性浆细胞增殖，该类患者均取得显著疗效，由此推测TEMPI综合征发病机制主要与异常克隆性浆细胞及其分泌的M蛋白有关。该疾病疗效评估主要依据血红蛋白及EPO浓度、M蛋白定量、血清游离轻链的比值、毛细血管扩张、肾周积液、肺内分流是否改善等来判定。此例患者硼替佐米治疗后血红蛋白和M蛋白定量明显下降，获得显著疗效。但治疗过程中出现胃潴留不除外与应用硼替佐米有关。如患者经济条件允许CD38单抗可能为更佳选择。
所有作者均声明不存在利益冲突
