慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）作为呼吸系统重要的慢性疾病之一，其早期识别与干预是国内外关注的热点。本文围绕国内与国际对早期慢阻肺定义上存在的争议、早期慢阻肺相关实验室评估与早期筛查、是否需要药物干预等相关问题与进展进行综述，以期对早期慢阻肺的识别和防控有进一步的认识。
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慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD，慢阻肺）是以持续的呼吸系统症状和气流受限为特征的呼吸系统慢性异质性疾病。慢阻肺全球倡议（GOLD）2001年首次定义GOLD 0级，即存在持续咳嗽、咳痰等呼吸系统症状而肺功能正常。但由于缺乏足够证据支持GOLD 0级患者进展为慢阻肺，GOLD 2007删除了这一概念。然而，近些年来大规模的队列研究发现肺通气功能正常者也可存在反复的急性加重，肺部结构性改变以及肺功能其他指标异常，部分学者提出GOLD 0级应该再回到慢阻肺分级中，由此提出了早期慢阻肺的概念，作为慢阻肺自然病程的起始阶段。
不同于轻度慢阻肺，早期慢阻肺是指慢阻肺自然病程的初期，是疾病尚未产生全部临床影响的时期［1］，是时间概念，而非程度概念［2］。研究发现，早期慢阻肺在出现明显症状和肺功能下降前，已存在气道狭窄和增厚。因此，早期识别和诊断对慢阻肺患者的全病程管理有重要意义［3, 4］，但因慢阻肺临床表现具有异质性，早期慢阻肺的诊断仍存在争议。
目前国际对于早期慢阻肺的诊断主要依据Martinez等［5］提出的早期慢阻肺可操作性定义：在吸烟史超过10包年、<50岁的人群中，具有至少一项以下标准：（1）早期气流受限［支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）小于正常值下限（LLN）］；（2）CT异常（肉眼可见的轻度或中度肺气肿、空气滞留或支气管增厚）；（3）FEV1快速下降（>60 ml/年），排除其他已知的慢性肺病，包括间质性肺病等，但不包括哮喘。该定义通过影像学特征、肺功能及其动态变化，能有效筛查出早期慢阻肺人群。但要注意，这并不是一个全面的定义，因为有超过20%的慢阻肺患者从未吸过烟［6］。Soriano等［7］提出了进一步评估早期慢阻肺活动度的定义，补充了关于患者症状学、肺通气及弥散功能的指标——在年龄<50岁、吸烟>10包年（或等价于10包年的生物燃料暴露）、FEV1/FVC<0.7（或<LLN）的人群中，若同时满足①FEV1>50%，改良医学研究委员会呼吸困难评分（mMRC）<2且没有频繁发生急性加重、②肺一氧化碳弥散功能（DLCO）≥80%，则为早期慢阻肺伴低疾病活动度；若存在①FEV1<50%，mMRC≥2且急性加重频率≥2次/年或②DLCO<80%二者之一，则为早期慢阻肺伴高疾病活动度。
但最近的一项回顾性队列研究［8］发现，在吸烟量>10包年的受试者中，FEV1/FVC<LLN的人群，有43%在10年后发展为慢阻肺，而FEV1/FVC≥LLN的人群仅5%发展为慢阻肺；而不同的吸烟量阈值设定，对受试者10年后能否发展至慢阻肺的特异性、阳性预测值、阴性预测值无明显影响，说明早期慢阻肺定义中吸烟量的阈值可能需要重新思考。
郑劲平［9］提出的早期慢阻肺定义则认为症状、肺功能及影像学特征任意符合一条即可诊断：（1）吸入支扩剂后FEV1/FVC<0.7；（2）有持续呼吸症状（慢性咳嗽咳痰或气促）；（3）胸部CT或胸片显示肺大疱或肺过度充气。其中，国外将有症状或急性加重但无支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7的人群称为“肺量计异常而比值正常”［10］。但目前国内早期慢阻肺的诊断仍主要依靠肺功能FEV1/FVC结果，与轻度慢阻肺的鉴别方面较为模糊［11］。
如何界定早期与轻度慢阻肺？根据GOLD［12］的定义，“轻度慢阻肺”为确诊慢阻肺的基础上的轻度气流受限，即GOLD Ⅰ级（吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7且FEV1≥80%预计值）。而“早期慢阻肺”根据上述国内外的定义，既可为确诊的慢阻肺，也可为未确诊的慢阻肺，甚至与“轻度慢阻肺”可有程度上的重叠，但仍强调为时间上的概念，但具体“早期”持续多长时间仍无明确定义。
事实上，“早期”慢阻肺可发生在任何年龄，这涉及肺功能发育的自然史，Rennard和Drummond［1］将之描绘为5个阶段：（1）胎儿发育期，表示至妊娠第17周完成的气道分支过程；（2）儿童期，代表呼吸道长度和直径的增加及肺泡形成。肺泡的发育是一个独立的过程，在出生时就存在，在儿童时期通过次生肺泡壁的形成而增加；（3）青春期，肺较儿童期进一步发育；（4）成年平台期，肺在成年早期（20~25岁）停止生长后，肺功能在大约10年内保持不变；（5）衰老丢失期，表示由于自然衰老过程肺功能逐渐丢失的时期。任何一个时期出现肺功能的异常下降，其下降的开始阶段都可以被称为“早期”。一个FEV1预计值为50%的45岁慢阻肺患者肯定有严重的疾病，但从时间上说，它可能代表早期疾病。一个FEV1预计值为70%的75岁慢阻肺患者病情轻微，若这种程度持续了多年，就非早期疾病；若为近期才出现肺功能下降，也可认为是早期［13］。
笔者认为，“轻度”作为程度概念，背后反映的是不同程度间的治疗差异；而“早期”除了可反映治疗，更大的价值在于预防疾病的进展。
COPDGene 2019研究［14］中建议重新定义慢阻肺的诊断，通过使用吸烟、症状、CT和肺量4个疾病特征，按参与者满足特征的数量不同分成8类，分别对应无慢阻肺（NO COPD）、疑诊慢阻肺（Possible COPD）、拟诊慢阻肺（Probable COPD）、确诊慢阻肺（Definite COPD）四种诊断，疑诊与拟诊慢阻肺两种诊断均与早期慢阻肺有相似内涵。
国外研究表明，50岁以下吸烟者中早期慢阻肺患病率为15%［15］。COPDGene队列研究中，42.3%的正常FEV1/FVC吸烟者通过CT被发现有肺气肿或气道壁增厚，其中23.5%的人mMRC≥2［16］。
早期慢阻肺作为慢阻肺自然病程的起始阶段，可不伴有呼吸系统症状和肺功能下降，且缺乏进展为慢阻肺的高危因素的证据，因此，GOLD 2007删除了相关概念［17］，但越来越多研究报道，早期慢阻肺在症状和FEV1/FVC下降前，小气道指标已严重受损，患者同样存在肺部影像学异常，可发生急性加重，需要医疗干预。据此关于早期慢阻肺是否应回到慢阻肺分级的相关问题目前仍是学界争议的焦点。
美国胸科学会于2016年就GOLD 0级是否该回到慢阻肺分级中组织了辩论。正方认为，将GOLD 0期归在慢阻肺分期势在必行，现症吸烟者或戒烟者有呼吸道症状的人群中，即使肺功能正常，也存在急性加重、活动受限和HRCT异常改变［16］，而且目前采用固定FEV1/FVC比值来定义气流受限对老年人存在过诊，对<45岁的人群则会存在漏诊［1］，单一肺功能检测手段对慢阻肺的诊断是远远不够的，将慢阻肺的诊断和治疗前移，或许是将来慢阻肺防控的突破。反方认为，从肺功能轨迹来看，即使是40岁前FEV1低于80%预计值的个体，也仅有1/4在22年后发展为慢阻肺［18］；相比GOLD 0概念而言，吸烟仍是慢阻肺的主要危险因素，GOLD 0患者并不稳定，多达40%的人5年后症状消失，对发展为慢阻肺的预测价值有限［19］；慢性咳嗽、咳痰是许多慢性呼吸系统疾病的共同或前驱症状，将有慢性咳嗽、咳痰症状而无气流受限的群体作为GOLD 0期，容易局限人们的思维，可能延误其他呼吸疾病的诊断，在原有GOLD 0期定义的基础上丰富其内容，可能更具有价值。
早期慢阻肺对于慢阻肺自然病程的管理和干预存在重要作用，其回到慢阻肺分级能够更有效地规范慢阻肺的预防和管理，提高患者生活质量，是大势所趋。但关于早期慢阻肺进展为慢阻肺的相关问题仍需进一步研究证实。
慢阻肺的筛查评估目前最常用的指标是FEV1/FVC<0.7，但其会对老年人过度诊断、对青中年人诊断不足，仅依靠这一个指标早期筛查远远不够，与目前慢阻肺个性化治疗的理念不符。慢阻肺早期评估应更全面具体，影像学等方法在慢阻肺的管理中作用逐渐显露，慢阻肺的评估不是单一指标的粗略分类，而应是综合指标的个性化评估。
1. FEV1下降速率：FEV1快速下降可能是慢阻肺的预警指标。Lange等［18］发现，40岁前FEV1<80%的受试者慢阻肺发生率是FEV1>80%受试者的3倍以上，提示早期FEV1下降可能是慢阻肺发病的高危因素。
2.小气道指标：病理学研究显示，受损的小气道导致气流受限和肺气肿的发展，是早期慢阻肺评估的重要方面，涉及小气道的检测指标也有很多，如FEV3/FEV6［20］、最大呼气中期流量（MMEF）/FVC［21］较FEV1/FVC能更敏感地能在肺功能出现明显改变前发现肺量异常；FEV3/FVC可特异反映轻度气道阻塞［22］；残气量与肺总量之比（RV/TLC）>35%［23, 24, 25］、DLCO下降［26］的人群更可能进展为慢阻肺［27, 28］；单次呼吸氮冲洗试验中的第Ⅲ相斜率［29, 30］、多次呼吸氮冲洗（MBNW）中的指标［31］、脉冲震荡法（ISO）测量总呼吸阻力和近端呼吸阻力的差值（R5-R20）［22］，均可不同程度反映小气道损伤。
3.新型肺功能检查技术：肺功能检查的设备随着电子技术的不断更新也在逐渐升级。从1980年以来呼吸感应性容积线圈［32, 33, 34］应用于肺容量的记录，到光电容积描记法［35］、结构光容积描记法［36］，对肺功能的测量越来越高效，这些技术所测FEV1等部分指标与传统呼吸测定所得结果都有很高的相关性。
“飞行时间”3D深度传感器［37］是另一非接触性远程肺量检查技术，使用类似于X-box体感游戏机的摄像追踪设备，较上述技术的设备廉价、小巧、易获得，且不需在受试者身上添加元件，无需专业培训，可用于慢阻肺患者的家庭呼吸监测。有研究表明其在预测气道阻塞的准确性可达76.2%［38］，这一技术在肺功能评估方面具有很大潜力。
尽管肺功能检查技术在不断更新，但是没有充足的高级别的证据证明其可广泛用于慢阻肺的筛查与随访，应用于临床仍有较大挑战。
慢阻肺的传统定义是肺功能学上的气流阻塞，但慢阻肺也可表现为可通过影像学进行评估的肺气肿、气体潴留。胸部X线是慢阻肺患者临床评估的标准部分，但它在检测气道疾病和轻度肺气肿方面不敏感。胸部CT已成为慢阻肺患者肺部客观可视化的标准方法。它可以评估与疾病有关的肺气肿、气道壁增厚、气体潴留［16］。高分辨率CT对早期肺气肿的诊断敏感性较低，但准确性高于肺功能检查。基于CT产生的参数响应图（PRM）［39］能诊断疾病的程度和表型，提供疾病分布的详细空间信息，对小气道损伤及肺气肿的鉴别具有明显优势。
支气管内光学相干断层扫描（EB-OCT）能在体内准确测量大、中、小气道结构［40］，可用于检测小气道异常。钟南山团队利用OCT研究［41］发现，肺功能正常的吸烟者的气道形态学改变与Ⅰ期慢阻肺患者相当，与从不吸烟者相比有明显的气道重塑，而这在肺功能学检查中是检测不到的。OCT在早期慢阻肺人群中评估气道重塑具有较大辨别力。
利用人工智能的机器学习［42, 43］方法对不同的CT肺气肿模式进行量化，与标准的CT评估肺气肿相比，在肺功能测定指标上有更强的相关性，涉及深度学习［44, 45］方法的诸多肺部影像研究也逐渐开展，这将会是未来早期慢阻肺影像研究的一大热点。
目前为止，无论是对炎症因子的测量还是其他生物标志物，都不能确定肺功能正常的人是否会患上慢阻肺。Clara细胞蛋白16（CC16）［46］、血清表面活性蛋白D［47］、持续全身炎症的6个标志物［48］被认为是慢阻肺疾病进展的生物标志物，但尚缺乏相关早期慢阻肺的大型研究。未来基因组学、代谢组学、蛋白质组学等技术将有助于发现新的生物标志物［49, 50, 51, 52］。
另外，是否需要对非慢阻肺人群进行筛查评估存在争议。正面的声音认为，慢阻肺的早期药物介入及戒烟可减缓肺功能下降幅度［53］，早期诊断可能会增加戒烟概率，对疾病进程产生好的影响，且未诊断慢阻肺患者相对已诊断患者有较高医疗支出［54］，因此早期的诊断筛查具有重要意义。但相反的声音指出，诊断后对患者的干预是否对治疗有利尚不得而知，但无疑会增加国家的医疗负担，且患者也会有心理负担。另外，美国预防服务工作组（USPSTF）没有发现在无症状人群中筛查慢阻肺可改善与健康相关的生活质量或死亡率的证据，认为在无症状人群中筛查慢阻肺没有效益［55］。GOLD 2019指南中仍建议在“有症状和风险”的人群中进行案例查找（case finding），而非人群普查。有研究表明，在40~79岁的常吸烟者中主动用调查问卷进行筛选，具有高成本效益［56］。
近期有研究发现，年轻患者（45~54岁）比老年患者（≥65岁）受慢阻肺对生活活动的影响更大［57］，且希望获取更多有关慢阻肺治疗方法的信息，可以看出慢阻肺早发现、早治疗的重要性。我国从2014年慢阻肺首次被纳入国家慢性病监测体系，2015年慢性呼吸疾病被纳入国家慢性病中长期防治规划，2016年慢阻肺被列入第二批分级诊疗试点疾病，国家层面上也在促进着慢阻肺的早诊早治。
尽管与早期慢阻肺相关的预测与评估方法各式各样，但众多反映早期慢阻肺进展的检查技术没有太多对检测特异性和敏感性的描述，且这些技术多用于科研而非临床，将之应用在慢阻肺的早期筛查方面仍需进一步大规模的试验。
既往研究认为，早期慢阻肺患者急性加重致住院或死亡率较低，但越来越多的队列研究显示早期慢阻肺患者也可存在症状、频繁急性加重，生活质量差，临床治疗需求确实存在。但由于缺乏对早期慢阻肺清晰的定义，且早期慢阻肺患者经常被排除在临床试验之外，因而缺少大型的相关临床研究，对早期慢阻肺治疗效果的临床证据非常有限，目前多用对已确诊慢阻肺的病情评估方式来指导对早期慢阻肺的治疗，这种评估固然存在缺陷，需要进一步完善。慢阻肺治疗的大体目标包括短期内减少呼吸道症状，长期来减少急性加重发作频率和严重程度，改善患者预后。
早期慢阻肺患者类似稳定期的低风险慢阻肺患者，目前临床医生主要关注是否需要支气管扩张剂的干预。而在有咳嗽咳痰的早期慢阻肺患者中，部分患者认为咳嗽咳痰是吸烟引起的，并不认为是疾病所致，也有些患者已经出现活动后气短，自己减少活动量后症状减轻，自己认为无症状，从而造成对其症状的低估。对于症状不重的患者，起始治疗是采用双支气管扩张剂还是先单支气管扩张剂，效果不好再升阶梯治疗目前缺乏相关证据。但是考虑到许多患者会低估自己的症状，故推荐首选固定剂量的双支气管扩张剂作为一线选择，同时建议采取其他综合评估的方法进行病情评估［58］。
对于无症状早期慢阻肺患者，目的是延缓肺功能下降速率，但到目前为止，还没有有效的药物能够做到这一点。慢阻肺治疗的基石药物噻托溴铵，不同临床研究由于研究设计及样本量不同，其对于肺功能下降速率的影响存在差别。“了解噻托溴铵的潜在长期功能影响”（UPLIFT）研究［59］中，事后分析发现噻托溴铵可以延缓GOLD 2级慢阻肺患者支气管扩张剂后FEV1下降速率，但与安慰剂相比，仅有6 ml/年的差异，不具有临床意义。钟南山团队的研究［60］纳入841例社区筛查的轻中度慢阻肺患者，轻度占40%，其中70%患者慢阻肺评估测试（CAT）评分<10。这些患者很少发生急性加重，较少应用药物治疗。在24个月的治疗中，噻托溴铵相对于安慰剂治疗轻度和中度慢阻肺患者，提高了患者的FEV1，降低了患者支气管扩张剂后FEV1的下降速率，提示噻托溴铵有助于延缓无症状慢阻肺患者的肺功能下降，但这一结论仍需更贴近早期慢阻肺的研究进一步证实。
早期慢阻肺作为慢阻肺起始阶段，其识别、预防和管理是慢阻肺防控、全病程管理和个性化治疗的重点。未来仍需要明确早期慢阻肺诊断标准；推广肺功能检查（如吸烟或过往吸烟者应更早期地接受肺功能检查）；重视高危人群的急性加重，视其为未诊断的慢阻肺急性加重；在限定的早期人群里进行药物疗效研究，如长效抗胆碱能药物、长效β受体激动剂、抗炎药物等，并多终点评估疗效，如残气量、弥散功能、运动耐量及急性加重，可考虑非药物干预如制定有效的戒烟策略及联合积极生活方式干预等，为慢阻肺的识别与治疗所需。
所有作者均声明不存在利益冲突
