视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders， NMOSD）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要表现为单眼或双眼视神经炎（optic neuritis， ON）、长节段横断性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis， LETM）和极后区综合征等^{［1, 2］}。随着对该病认识的加深，NMOSD患者的认知障碍引起关注，因为NMOSD伴认知障碍不仅降低患者日常行为能力和生活质量，也对疾病预后产生不利的影响。但如何评估NMOSD的认知障碍及其损伤机制、影像学表现及相关治疗仍较缺乏。本文结合实践与国内外最新研究进展进行综述。

众所周知，40%~75%的多发性硬化（multiple sclerosis， MS）合并认知障碍^［3］，但有关NMOSD认知障碍的研究较少，相关的诊断标准及专家共识对NMOSD 患者的认知障碍均未涉及^［2］。近几年的研究表明，26%~67%的NMOSD患者在疾病不同阶段可伴发认知障碍，其认知功能损害主要包括记忆力、学习能力、信息处理速度、注意力、语言流畅性等多个认知域受损^{［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11］}。不同研究纳入的NMOSD患者由于种族背景、地理位置、身体状况、检测方法、研究设计等方面的差异会对NMOSD认知障碍发生的统计结果产生一定影响。

NMOSD认知障碍的机制研究尚处于初步阶段，目前认为可能和水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）阳性相关，但没有AQP4-IgG阳性滴度与认知障碍相关性的深入研究。起初研究者认为AQP4-IgG与NMOSD患者伴发的认知障碍没有相关性^{［4，8, 9］}，Blanc等^［5］后期研究中发现视交叉、脑干尤其脑桥（第四脑室底部）中的白质处AQP4免疫反应性最高，而伴发认知障碍的NMOSD患者相比于认知功能正常的患者全脑及局灶的白质容量明显减少。还有研究表明AQP4-IgG阳性的NMOSD患者在认知检查中的表现明显差于阴性患者^［12］。Saji等^［6］进行的神经病理研究进一步表明NMOSD患者大脑皮质Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ层神经元弥漫性减少，其中Ⅱ层大量激活的星形胶质细胞和AQP4-IgG之间存在永久性相互作用，AQP4阴性的星形胶质细胞发生非裂解性反应，因此猜测AQP4-IgG与认知障碍的发生有关。

有研究表明线粒体功能障碍可能与NMOSD认知障碍相关。该研究发现细胞色素C浓度与符号数字模拟测验（SDMT）分数之间呈负相关，通过检测NMOSD患者血浆样本中丙酮酸、乳酸和细胞色素C的浓度反映从有氧到无氧状态的代谢变化及细胞死亡率，反映中枢神经系统线粒体代谢状态的平衡破坏及其与神经元丢失的关系，推测星形胶质细胞损伤触发了细胞凋亡，导致血浆细胞色素C水平的升高，进而出现NMOSD患者脑和脊髓萎缩，使其出现认知障碍^［13］。

NMOSD的责任病灶主要在视神经和脊髓，但最新研究表明即使脑内没有病灶，部分NMOSD患者也可出现认知障碍^{［4，7，14］}。MS患者病程中出现脑萎缩，白质及灰质的微小结构损害，可造成认知功能下降^{［15, 16］}。相较于MS患者，NMOSD患者皮质损伤罕见^［2，17］，NMOSD患者中白质和灰质的组织改变与认知障碍的相关性仍有争议。一些研究表明 NMOSD患者，尤其是伴发认知障碍的NMOSD患者整体和局部白质的体积减少，而灰质无明显改变。局灶性白质萎缩部位主要在视交叉、脑桥、小脑、胼胝体以及额叶、颞叶和顶叶^{［4, 5］}。而Liu等^［8］研究发现几乎所有的NMOSD患者白质纤维束完整性均受到损害，灰质萎缩尤其是深部灰质萎缩更为明显。王秋会^［18］也发现NMOSD患者脑部确实存在隐匿性的灰质损伤，局部脑区灰质体积的减少在一定程度上可以作为预测疾病严重程度的一个潜在指标。NMOSD伴认知功能损伤的患者可出现海马、丘脑等与认知相关的功能部位的萎缩^［8，19］。另外，胼胝体的弥漫性损害对于急性NMOSD患者的认知功能也有影响，主要表现为急性期胼胝体出现水肿性病变，而慢性期病变缩小或消失^［20］。

随着弥散张量成像（DTI）和功能磁共振（fMRI）等影像学新技术的发展，许多研究深入探讨NMOSD患者脑白质结构特性的改变及基础状态下大脑皮质功能区激活情况，进而探讨影像学表现与NMOSD患者认知障碍之间的关系。Liu等^［21］研究表明高度参与认知过程的楔前叶（PCUN）是默认模式网络中的一个枢纽区域，与部分患者的认知功能障碍有关。Cho等^［14］研究发现NMOSD患者认知障碍可能与默认模式网络在内的白质网络的不连通性有关。还有研究表明在NMOSD患者受损的认知域如胼胝体、扣带回前部和额叶内侧皮质的局部区域与部分各向异性（fractional anisotropy， FA）和平均扩散系数（mean diffusivity， MD）显著相关，平均FA显著低于健康对照组，平均MD显著高于健康对照组^［22］。有研究使用静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI， RS-fMRI）发现NMOSD患者发生认知网络重组，顶叶、颞叶和枕叶的静息态功能连接增加，在额叶的主要功能性认知网络区域静息态功能连接减少，得出静息态功能连接下降与认知障碍有关^［23］。使用结构磁共振成像（structural MRI， sMRI）的研究发现NMOSD伴发认知功能障碍的患者深部灰质萎缩，灰质体积是预测NMOSD患者认知功能的主要影像学指标^［8］。

总之，NMOSD患者中白质和灰质的组织改变与认知障碍关系的深入研究，以及fMRI等影像学新技术对NMOSD认知功能损害的评估，都将有利于我们尽早发现其认知障碍并采取有效措施延缓NMOSD认知功能的下降。

目前临床上主要应用相关量表检测患者的认知功能，如简易智能状态检查量表（MMSE），蒙特利尔认知评价量表（MOCA）和韦氏成人智力量表（WAIS）等，这些量表虽然敏感性不高，但可以初步筛查NMOSD的认知功能^{［9，12，24］}。一些广泛使用且经过信度和效度验证的用于评估MS患者的认知功能的成套神经心理学测验如Rao的可重复性神经心理学测试（BRB-N）、MS简易认知功能评价量表（MACFIMS）、重复性成套神经心理状态测验（RBANS）和简明国际MS认知评估量表（BICAMS）等，被用于NMOSD患者的认知功能评估^{［5，8，12］}。

NMOSD患者发病年龄比MS大，且NMOSD患者或许脑内存在的病灶对认知有所影响；另外每个研究使用的量表不同（有的使用全套量表，有的仅选取其中几项），样本量大小也不一，上述英文量表在中国NMOSD人群中尚未得到特异性和灵敏性的验证，所以单纯的量表检测可能高估了NMOSD患者的认知障碍发生率^{［8, 9，20，22］}。有研究表明应用BRB-N方法检测出伴有认知障碍的一些NMOSD患者在应用WAIS-Ⅲ、WMS-R检测后未表现出明显的认知功能障碍。这与年龄偏大，如55岁以上的NMOSD患者中BRB-N法可能错误地评估了多种认知功能有关^［24］。Kim等^［10］使用了多个神经量表测试组合的研究方法，发现61%的NMOSD患者患有慢性脑部病变的情况下，其中有29%的患者出现认知障碍，远低于其他研究。这可能与该队列纳入研究的患者年龄偏小和受教育程度高有关。

总之，针对NMOSD 患者的认知功能损害的神经心理学检测至今尚未形成统一的方法和标准，进一步优化相关量表至关重要，未来大样本、多中心研究进一步发现NMOSD患者的认知功能障碍和潜在干预手段是今后研究的热点。

影响认知功能的因素有很多，如发病年龄、复发次数、病程、受教育程度、精神心理因素、合并症等。发病年龄及受教育程度对患者认知有不同程度的影响，但对于NMOSD患者究竟有无特异性，多个团队进行深入研究，均表示NMOSD患者年龄越大，发病越晚，受教育程度越低，越容易出现认知障碍^{［8, 9］}。另外疾病复发次数越高，SDMT测试分数越小，提示减少NMOSD复发次数对控制认知障碍进展有重要意义^［13］。

NMOSD患者伴抑郁的比例较高，抑郁的复发率和自杀率更高，高水平的抑郁与NMOSD患者的神经功能障碍及认知功能损害相关^{［7，11，14，20］}。然而也有研究表明抑郁、疲劳、冷漠等因素对于NMOSD患者的认知表现没有影响^［4，6］，这些截然相反的结果可能与研究样本量小或种族背景不同有关。

NMOSD与干燥综合征、系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病^{［25, 26］}和抗N-甲基-M天冬氨酸受体（NMDAR）抗体等非特异性自身抗体密切相关^［27］，他们都可能引起脑损伤和认知障碍，导致伴认知障碍的情况错综复杂，难以分辨。

与MS相比，NMOSD的复发率更高，致残更重，预后相对较差。NMOSD伴认知障碍的患者生活质量更差，对疾病的预后也产生较大的影响。目前并无针对NMOSD伴认知障碍的特异性疗法，大多选择控制NMOSD原发病，或加用改善认知的药物。药物的选择要充分结合患者的病情、经济能力、药物的不良反应等诸多因素，早期选择合理的药物治疗有利于改善病情，防止NMOSD进展，改善预后，提高患者生活质量。急性发作期的治疗一般采用静脉给予糖皮质激素，对于激素反应欠佳的可进行血浆置换；缓解期的传统治疗方法是使用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等免疫抑制剂预防复发，减少神经功能残疾进展，但不良反应较多。目前新型靶向治疗药物是全球的研究热点，如利妥昔单抗、托珠单抗、伊库珠单抗、沙雷珠单抗、伊那丽珠单抗、沙特拉珠单抗等^{［28, 29, 30］}，但这些药物对于治疗NMOSD伴认知障碍的相关作用尚无文献证明，仍需进一步深入研究。

NMOSD患者认知功能损害发生率较高，会影响患者的生存质量并导致不良结局。发病年龄、复发次数、病程、受教育程度、精神心理因素、合并症等对NMOSD患者的认知障碍存在一定影响。临床上应使用标准统一的神经心理学检测方法对NMOSD患者多个认知域进行评估，因此进一步优化相关量表并在中国NMOSD人群中得到特异性和灵敏性的验证至关重要。随着fMRI等影像学新技术的发展，NMOSD认知功能损害的评估将会更加完善，客观准确地反映NMOSD的异常激活脑区或常规激活区外的脑区，深入研究NMOSD认知功能损害发生的病理生理机制，这将有利于尽早采取有效措施延缓NMOSD认知功能的下降。