带状疱疹是由初次感染后潜伏在脊髓后根神经节或颅内神经节内的水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再激活引发的感染性皮肤病^［1］，危险因素包括年龄增长、遗传易感性或因某种刺激（如机械性创伤、精神压力大）导致的免疫功能低下等^［2］。带状疱疹的典型临床表现为沿感觉神经支配的相应皮区出现单侧带状分布的簇集性水疱，常伴有钝痛、灼痛或跳痛。带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹皮疹愈合后的主要并发症，常见于某些年龄较大的人及免疫功能低下患者^［3］。带状疱疹及PHN不仅严重影响患者身心健康、降低生活质量，同时也给患者家庭及社会带来巨大的疾病和经济负担^［4］。欧美等国家已经通过接种带状疱疹疫苗达到预防带状疱疹的发生、降低疾病负担的目的。本文从带状疱疹疫苗种类、免疫原性和持久性、安全性、免疫策略等部分对2018年美国免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）及加拿大免疫实践咨询委员会（National Advisory Committee on Immunization，NACI）带状疱疹疫苗接种指南进行解读，为中国带状疱疹疫苗的预防接种及公共卫生策略的制定提供依据^{［5, 6］}。

目前美国和加拿大可供选择的上市带状疱疹疫苗共有两种：一种是美国默克公司研发生产并于2006年5月经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市的带状疱疹减毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）^［7］，商品名Zostavax，获批用于≥50岁免疫功能正常成人，ACIP建议其用于≥60岁的免疫功能正常成人^［5］；另一种为英国葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline，GSK）研发生产并于2017年10月经美国FDA批准上市含佐剂的重组带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV），商品名欣安利适（Shingrix），ACIP推荐其用于≥50岁免疫功能正常成人。到目前为止，ZVL未在中国上市，RZV于2019年5月经药品监督管理局批准进口注册申请，2020年6月在中国正式上市，并已在北京、上海、广州等城市逐步开始接种，用于预防≥50岁成人带状疱疹^［8］，两种带状疱疹疫苗的对比见表1。

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表1

两种类型带状疱疹疫苗基本信息

表1

两种类型带状疱疹疫苗基本信息

特征	带状疱疹减毒活疫苗（ZVL）	重组带状疱疹疫苗（RZV）
厂家/商品名	美国默克公司/Zostavax	英国葛兰素史克/Shingrix
获批时间	美国2006年5月；中国暂无	美国2017年10月；中国，2019年5月
类型	OKa株减毒活疫苗	重组疫苗（CHO细胞）：含重组VZV糖蛋白E和新型佐剂（AS01B）的亚单位疫苗
抗原含量	至少包含19 400个单位水痘‑带状疱疹病毒（VZV）	VZV糖蛋白E 50 μg
免疫量	0.65 ml	0.5 ml
免疫程序	皮下注射，1剂次	肌内注射，2剂次（间隔2~6个月）
储存条件	≤‑15 ℃冷冻避光保存	2~8 ℃冷藏避光保存

1.免疫效果：带状疱疹疫苗均在接种后显示较好的保护效力。两项随机、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究对RZV的效力进行评价。其中一项是RZV在≥50岁成人中的效力研究，共纳入15 411名≥50岁的受试者，按照1∶1的比例随机接种疫苗或生理盐水，经过3.2年随访发现，所有疫苗组受试者接种后预防带状疱疹的效力为97.2%（95%CI：93.7%~99.0%），其中50~59、60~69、≥70岁人群效力分别为96.6%（95%CI：89.6~99.3）、97.4%（95%CI：90.1%~99.7%）、97.9%（95%CI：87.9%~100.0%）^［9］。另一项是RZV在≥70岁中的效力研究，共纳入13 900名≥70岁的受试者，按照1∶1的比例随机分配至疫苗组和安慰剂组，并随访3.7年，所有疫苗组受试者接种后预防带状疱疹的效力为89.8%（95%CI：84.2%~93.7%），且其中在70~79和≥80岁人群中效力分别为90.0% （95%CI：83.5%~94.4%）和89.1% （95%CI：74.6%~96.2%），在不同年龄段中差异无统计学意义 ^［10］。两项研究的汇总数据表明，在≥70岁的受试者中疫苗预防带状疱疹的效力为91.3%（95%CI：86.8%~94.5%），其中70~79、≥80岁人群效力分别为91.3%（95%CI：86.0%~94.9%）、91.4%（95%CI：80.2%~97.0%）^［10］，各个年龄段之间的保护效力数据差异无统计学意义，疫苗的免疫效力不会随着年龄增长而减退^［9］。疫苗对≥50岁人群PHN的保护效力为91.2%（95%CI：75.9%~97.7%），对≥70岁人群PHN的保护效力为88.8%（95%CI：68.7%~97.1%）^［10］。两项随机临床研究评估了单剂ZVL预防带状疱疹的有效性^［11］。一项是针对50~59岁人群的随机双盲安慰剂对照试验，通过1年以上的观察，ZVL效力为69.8%（95%CI：54.1%~80.6%）^［12］；另一项对≥60岁人群的随机对照试验显示，接种3.1年后，疫苗在60~69、≥70岁人群预防带状疱疹的效力分别为64%（95%CI：56%~71%）、38%（95%CI：25%~48%）^［13］。

2.免疫持久性：一项对≥50岁人群接种ZVL后免疫持久性的观察性研究显示，接种后第1年效力为67.5%（95%CI：65.4%~69.5%），效力在第2年内迅速下降，为47.2%（95%CI：44.1%~50.1%），随后缓慢下降，接种8年后其效力为31.8%（95%CI：15.1%~45.2%）^［14］。另一项研究显示，在≥70岁人群中RZV疫苗对带状疱疹的保护效力在接种后第1年为97.6%（95%CI：90.9%~99.8%），在第4年效力为87.9%（95%CI：73.3%~95.4%），尽管在接种后第4年的效力评估比第1年有所降低，但差异无统计学意义，提示RZV接种后第1年与第4年保护效力相当，然而，RZV保护效力的持久性还需进行更长时间的随访研究^［10］。NACI指出，与ZVL相比，RZV对带状疱疹保护作用的衰减速度更慢，接种RZV后保护作用持续至少4年^［6］。

3.安全性：两种带状疱疹疫苗均具有良好的安全性，免疫功能正常个体中报告的严重不良反应事件极为罕见^［15］。8项研究对RZV接种后注射部位、全身3级征集性不良事件（疫苗接种相关反应、严重者足以影响正常活动）及严重不良事件（疫苗接种相关的非预期死亡、住院、伤残等）进行了评估。Ⅲ期临床试验亚组中共9 936名受试者完成7 d不良反应日记卡，结果显示，最常见的不良反应（1~3级）为疼痛（78%）、肌痛（45%）和疲倦（45%）。接种组和安慰剂组3级不良事件报告率分别为16.5%和3.1%，两组受试者3级注射部位反应（疼痛、发热、肿胀）报告率分别为9.4%和0.3%；3级征集性全身反应（肌痛、倦怠、寒颤、头痛、发热及胃肠道症状等）报告率分别为10.8% 和2.4%，疫苗组均高于安慰剂组。此外，总体上RZV组和安慰剂组在研究期间严重不良反应事件发生率相似^［11］。7项观察性研究、8项高质量RCT及13项有局限性的RCT对ZVL相关严重不良事件进行了评估。Ⅲ期临床研究中疫苗组和安慰剂组注射部位反应报告率分别为48%和17%，疫苗组高于安慰剂组。疫苗组注射部位反应轻微，3级反应不足0.9%，总体上严重不良事件在疫苗组和安慰剂组发生比例相似^［16］。但研究也显示，在极少情况下，ZVL可在免疫功能正常的接种者中引起带状疱疹和播散性皮疹，在免疫功能低下人群中可导致致死性并发症^{［17, 18］}。

4.免疫功能低下人群中的应用：免疫功能低下的人群中带状疱疹的风险比一般人群高2~9倍^［19］，并且带状疱疹的疾病负担更重，因而在该类人群中接种带状疱疹疫苗具有重要意义。ZVL不能用于免疫受损人群，而对RZV而言，免疫受损不是接种禁忌^［5］。目前已有RZV在≥18岁免疫功能低下患者中开展的随机、安慰剂对照的临床研究，目的在于评估疫苗在这类人群中的免疫原性、安全性以及预防带状疱疹的效力。目前已有包括接受自体干细胞移植（HSCT）患者^{［20, 21, 22, 23］}、血液系统恶性肿瘤患者^{［24, 25］}、艾滋病患者^{［26, 27］}、接受肾移植患者^{［28, 29］}和实体瘤患者^{［30, 31］}在内的五类人群接种RZV的临床研究数据。其中一项评估RZV在HSCT患者接种后疫苗有效性的研究证实，预防带状疱疹的效力为68.17%（95%CI：55.56%~77.53%，P<0.001）^{［20, 21］}。另一项在血液系统恶性肿瘤患者临床研究的事后分析显示，在该类人群中的疫苗预防带状疱疹的效力为87.2%（95%CI：44.25%~98.59%，P=0.002）^［25］。在这几项针对免疫功能低下人群的临床试验的免疫原性研究中，接种RZV的受试者的体液免疫应答（通过疫苗应答率和抗gE抗体反应）和细胞免疫应答（通过gE特异性CD4⁺T细胞介导的免疫反应）均高于安慰剂组^{［20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31］}。安全性研究也显示出RZV在免疫功能低下患者中具有临床上可接受的反应原性与安全性。最常报告的征集性局部不良事件为注射部位痛，征集性全身不良事件为疲乏和肌痛。严重不良事件的发生与安慰剂组相比差异无统计学意义^{［20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31］}。这些临床数据为带状疱疹疫苗更广泛的应用提供了基础。

1.疫苗选择：在多项临床研究中，RZV在各年龄组对带状疱疹的保护效力估计值均高于ZVL，其对PHN的效力估计值也高于ZVL，且RZV产生的效力更持久，可更大程度预防带状疱疹和PHN，因此ACIP建议优先使用RZV^［5］。

2.接种人群：带状疱疹疫苗可用于年龄≥50岁、无使用禁忌证的个体^{［5, 6］}。对于某些特殊人群，应根据对个体的获益及风险综合评估考虑是否进行接种。由于带状疱疹存在复发可能性，因此两国指南均建议有带状疱疹病史的成人接种RZV；RZV对带状疱疹和PHN无治疗效果，若带状疱疹处于急性发作期，则应延迟接种至疾病症状完全消失后。无论个体是否有水痘感染史，若符合疫苗适应证均应接种RZV。患有慢性疾病（如慢性肺病、慢性肾功能衰竭、糖尿病等）、接受低剂量免疫抑制剂治疗（例如，泼尼松<20 mg/d或同等剂量或使用吸入或局部类固醇）的患者、可预见的免疫抑制人群或从免疫功能低下疾病中康复等人群应接种RZV^［5］，NACI建议对于即将开始免疫抑制药物治疗的人群，应在治疗前至少14 d接种。此外，长期在护理机构的适龄住院人员也被NACI纳入RZV的接种人群^［6］。妊娠期应禁用ZVL且接种ZVL后3个月也应避免怀孕。由于尚无妊娠期或哺乳期RZV的安全性数据，因此在此条件下RZV应慎用或延迟接种^{［5, 6］}。

3.接种程序：ZVL接种1剂次。RZV按照2剂次进行接种，接种第1剂次后间隔2~6个月接种第2剂次。若第1剂次接种后间隔超过6个月，无需重新开始接种，补齐两剂次即可。NACI指出为改善对第2剂次的依从性，可考虑第1剂次接种后间隔2~12个月接种第2剂次（即可在下一次年度访视时或下一年度流感疫苗接种时进行接种），但替代方案的安全性、有效性数据有限，且若两剂次之间间隔时间较长，个体仍存在发生带状疱疹的风险^［31］。结合ACIP指南推荐，若RZV两剂次间隔短于4周，则需重复接种第2剂次。对于既往有ZVL接种史人群接种RZV时需考虑ZVL接种时的年龄及距离接种ZVL的时间。临床试验结果表明，ZVL在≥70岁老年人中效力较低；因此，可以根据接受ZVL时接受者的年龄来考虑缩短接种RZV的间隔时间。ACIP建议一般RZV不应在接种ZVL后2个月内接种，而NACI建议应至少ZVL接种后1年再次接种RZV^［5］。此外，无论是否接种过ZVL或存在带状疱疹病史，都应接种两剂次RZV，且NACI建议应保证RZV在带状疱疹发作后至少间隔1年再进行接种。

4.与其他疫苗联合接种：带状疱疹疫苗可与经胃肠道外、口腔或鼻内途径接种的其他活疫苗同时接种^{［6， 32］}。ACIP指出，RZV与四价流感疫苗联合接种时，免疫效果和安全性并未因联合接种受到影响^［33］。另两项≥50岁的免疫功能正常受试者中进行的临床研究结果显示，当同时接种第1剂RZV以及23价肺炎球菌多糖疫苗或破伤风-减白喉-无细胞百日咳疫苗时，疫苗的免疫原性和安全性也未受到影响^{［34, 35］}。但两种佐剂疫苗同时接种或以其他间隔进行接种的免疫效果及安全性尚未评估。ACIP和NACI的指南推荐见表2。

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表2

ACIP和NACI对于RZV及ZVL免疫策略推荐对比

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ACIP和NACI对于RZV及ZVL免疫策略推荐对比

项目	ACIP			NACI
	RZV	ZVL		RZV	ZVL
适应证	在美国获批用于≥50岁成人预防带状疱疹	在美国获批用于≥50岁免疫功能正常人群预防带状疱疹	在加拿大获批用于≥50岁成人预防带状疱疹		在加拿大获批用于≥50岁免疫功能正常人群预防带状疱疹
一般人群	ACIP建议用于≥50岁免疫功能正常人群	ACIP建议用于≥60岁免疫功能正常人群	NACI建议用于≥50岁无禁忌证个体		≥50岁免疫功能正常、无禁忌证个体，有RZV禁忌证或不可及，可考虑使用
特殊人群	有带状疱疹疾病史人群；有慢性疾病史人群；免疫功能低下人群（接受低剂量免疫抑制剂治疗、可预见的免疫功能低下等）；已知VZV阴性人群可以接种RZV	没有相应描述	妊娠期及哺乳期慎用；长期住院的适龄患者；免疫功能低下人群；自身免疫性疾病人群（未接受免疫抑制剂治疗、无显著免疫功能低下）可以接种RZV		没有相应描述
接种程序	2剂次，间隔2~6个月	1剂次	2剂次，间隔2~6个月		1剂次
联合接种	可在不同部位与其他成人疫苗同时接种	没有相应描述	可与经胃肠外、口腔或鼻内途径接种的其他活疫苗同时接种，RZV可与其他灭活疫苗同时接种		可与经胃肠外、口腔或鼻内途径接种的其他活疫苗同时接种，RZV可与其他灭活疫苗同时接种
禁忌证	对疫苗任何成分有严重过敏反应史	对疫苗任何成分有严重过敏反应史、免疫力受损人群、妊娠	既往有疫苗接种后发生过敏反应者，对疫苗或容器的任何成分过敏者		除RZV禁忌证外，禁用于免疫功能低下者、近期或目前使用免疫抑制剂者、活跃期结核患者
注意事项	妊娠或哺乳期暂缓接种；带状疱疹急性发作期不应接种	没有相应描述	即将开始使用免疫抑制剂的人群用药前至少14 d接种，不能使用后接种		哺乳期慎用ZVL，严重急性疾病伴或不伴发热缓和推迟接种

注：ACIP：美国免疫实践咨询委员会；NACI：加拿大免疫实践咨询委员会；RZV：重组带状疱疹疫苗；ZVL：带状疱疹减毒活疫苗

与不接种疫苗相比，接种疫苗的增量成本效益比根据接种年龄的不同在2万~3万美元/质量调整生命年（QALY）间浮动，任何年龄组接种RZV都比ZVL更具有成本效益^［36］。相关研究显示，对于≥60岁的接种者，接种RZV后获得每QALY平均成本为1.2万美元，且同样显示RZV比ZVL更具有成本效果^［37］。美国相关研究显示，与未接种相比，≥50岁免疫功能正常的人群接种RZV每QALY平均花费3.1万美元。预防1例带状疱疹和1例PHN需要分别对11~17人和7~187人进行RZV接种。对参数进行概率敏感分析，当73.5%（38.8%~96.3%）的接种者完成2剂次接种，90%和69%的接种者完成1剂次接种时，RZV仍然具有成本效果^［38］。NACI估计指出，在所有年龄组以及在不同疫苗接种花费（疫苗价格加接种价格）下，RZV都比ZVL具有更低的QALY，因而成本效果更高。随着年龄的增长疾病负担增加，RZV的成本效果随之增加^［6］。

目前我国尚未将带状疱疹纳入传染病管理，对其研究通常着眼于临床治疗和护理领域^［39］。随着日益严峻的中国人口老龄化，老年人尤其是患有慢性基础疾病的老年人比例不断增加，导致带状疱疹患病率呈逐年上升趋势。2010—2012年中国≥50岁人群带状疱疹年发病率为3.43‰，其中PHN发生率为40.2%^{［4， 40］}。带状疱疹疫苗是预防带状疱疹最有效的措施，不但能减少老年人群带状疱疹发病，同时可降低由带状疱疹带来的疾病及经济负担。在中国适龄人群中，可根据自己的情况选择接种带状疱疹疫苗。

带状疱疹及相关疫苗的研究应不断加强。目前中国仅有北京、广东等个别地区开展VZV的流行病学调查^［41］，尚无全国范围的相关研究，因此应在条件允许的情况下开展更大范围的VZV流行病学调查，并加强对带状疱疹的监测，开展人群带状疱疹疾病负担研究^［42］。其次，RZV在中国上市时间较短，缺乏疫苗在中国人群中的保护效力、免疫持久性研究及安全性（尤其是新佐剂）评价，有必要开展疫苗上市后相关研究^［43］。最后，带状疱疹疫苗在中国使用情况有待研究，未来可在带状疱疹流行病学、疾病负担调查的基础上收集中国带状疱疹疫苗使用相关参数，开展针对中国使用带状疱疹疫苗的卫生经济学评价，为制定疫苗免疫策略及推广提供依据。