维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）是抗CD30单抗和抗微管蛋白单甲基auristatin E（MMAE）的偶联物，可与肿瘤细胞表面的CD30结合，通过受体介导的内吞作用进入细胞，MMAE与微管蛋白结合，破坏微管结构，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。部分PTCL亚型如ALCL有CD30的高表达，临床试验结果也证实了BV在这些亚型中的良好疗效。一项多中心Ⅱ期临床研究共纳入了58例R/R系统性ALCL（sALCL）患者，ORR达86%，完全缓解（CR）率66%，达到CR的患者5年OS和无进展生存（PFS）率分别为79%和57%，常见的不良反应为3~4级血细胞减少和1~2级感觉性周围神经病变，多数可完全消退或改善^［5］。在CD30⁺皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）中，BV也具有显著的疗效。一项国际多中心Ⅲ期临床研究（ALCANZA）将128例R/R的CD30⁺CTCL患者随机分配到BV治疗组和甲氨蝶呤或贝沙罗汀治疗组，两组达到至少4个月ORR的患者比例分别为56.3%比12.5%（P<0.001）^［6］。鉴于BV在上述临床研究中的良好疗效和安全性，美国FDA已批准BV治疗R/R sALCL和CD30⁺CTCL。

莫加单抗（mogamulizumab）是一种人源化靶向CC趋化因子受体4（CCR4）的单克隆抗体，其Fc段的糖链经过去甲氧基化修饰，增强了效应细胞上Fcγ受体的结合力，从而导致更高的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）活性。CCR4属于G蛋白偶联受体，在2型辅助T细胞和调节性T细胞中高表达，也在部分PTCL亚型如ATL的肿瘤细胞中高表达。在日本的一项Ⅱ期临床研究中，应用莫加单抗治疗复发的26例侵袭性ATL患者，ORR为50%，其中8例（30.8%）达到CR，中位PFS和OS分别为5.2和13.7个月^［7］。另一项Ⅱ期临床研究纳入38例复发的CCR4⁺PTCL和CTCL患者，ORR为35%，CR率为14%，中位随访14.2个月，中位PFS为3个月，中位OS未达到^［8］。因此，莫加单抗在日本被批准治疗R/R的ATL以及CCR4阳性的PTCL和CTCL。在一项国际性Ⅲ期临床研究（MAROVIC）中，全球61个医学中心共入组370例R/R蕈样霉菌病（MF）和Sézary综合征（SS）患者，随机分配入莫加单抗单药组和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Vorinostat）单药组，莫加单抗组显示了更长的中位PFS（7.1个月比 3.1个月），两组3~4级不良反应率均为41%^［9］。因此美国FDA批准该药用于治疗R/R CTCL。

达雷木单抗（daratumumab，DARA）是人CD38单克隆抗体。CD38是一种跨膜糖蛋白，在浆细胞和NK细胞中高表达。DARA可诱导CD38⁺肿瘤细胞的ADCC或补体依赖的细胞毒作用（CDC），直接参与免疫调节机制，已被美国FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗。在一项国际多中心Ⅱ期临床研究中，使用DARA单药治疗R/R ENKTL，共入组32例患者，ORR为25%，中位PFS为53 d，中位OS为130 d，最常见的3~4级不良反应为血小板减少、贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少，同时观察到对DARA的反应与CD38的表达水平无关^［10］。

单克隆抗体具有特定靶标，可准确杀伤肿瘤细胞，不良反应相对较少，但目前仅在特定PTCL亚型中显示出疗效。

这一类药物主要包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如伏立诺他、罗米地辛、贝利司他和西达本胺，以及去甲基化药物如5-氮杂胞苷等。

组蛋白乙酰化和去乙酰化通过染色质修饰调节基因的表达。HDACi可诱导肿瘤细胞死亡、分化和细胞周期停滞，还可调节宿主免疫应答。伏立诺他是首个获批的HDACi药物，用于治疗CTCL。此后美国FDA相继批准了罗米地辛、贝利司他用于治疗R/R PTCL。一项国际多中心研究使用罗米地辛治疗144例R/R PTCL患者，ORR为25%，15%的患者获得CR/CRu，中位缓解持续时间（DOR）为28个月，最长达48个月，中位PFS为29个月，常见的不良反应有胃肠道反应、血液学异常、乏力和感染^［11］。另一项Ⅱ期临床研究使用贝利司他治疗129例R/R PTCL患者，ORR为25.8%，CR率为10.8%，中位DOR为13.6个月，中位PFS和OS分别为1.6和7.9个月，最常见的3~4级不良反应是贫血和血小板减少^［12］。进一步分析发现AITL患者的ORR达46%，CR率18%，获得缓解的患者中位DOR为13.6个月，中位PFS为4.2个月，显示了更为有效而持久的缓解^［13］。

西达本胺是一种新型的口服HDACi。在我国开展的一项多中心Ⅱ期临床研究，共纳入83例R/R PTCL患者，包括PTCL-NOS、ALCL、ENKTL和AITL亚型，每周两次给药，每次30 mg，ORR为28%，CR率为14%，中位PFS和OS分别为2.1和21.4个月，其中AITL患者ORR达50%，CR/CRu率40%，反应更持久，最常见的3~4级不良反应是血小板减少。基于此研究，2014年西达本胺在我国获批用于R/R PTCL的治疗^［14］。虽然HDACi在PTCL尤其AITL中显示了一定的疗效，但其作用机制仍不十分清楚，如何识别潜在治疗有效的患者仍有待研究。

在具有滤泡辅助性T细胞表型的PTCL中常可检测到TET2、DNMT3A或IDH2基因的突变，这三种基因直接或间接调节胞嘧啶甲基化和羟甲基化，基因突变将导致DNA甲基化水平的改变。5-氮杂胞苷是DNA甲基转移酶抑制剂，通过DNA去甲基化调节肿瘤细胞基因表达。个案报道5-氮杂胞苷单药治疗12例R/R AITL的ORR为75%，CR率50%，中位PFS和OS分别为15个月和21个月。在所有患者中均检测到TET2突变，在TET2突变数目、突变基因种类（DNMT3A、IDH2、RHOA）和治疗反应间未发现相关性^［15］。虽然5-氮杂胞苷已广泛用于骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的治疗，但在PTCL中的研究较少，随着对PTCL分子生物学及表观遗传学的认识，未来应在更多PTCL亚型中及更大样本量的基础上进一步研究其疗效。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一类参与细胞内信号转导的脂质激酶，其中PI3Kδ和PI3Kγ亚型在白细胞中优先表达，能通过多条途径调节肿瘤细胞存活、增殖和分化，调节肿瘤微环境，并抑制先天性和适应性效应细胞抗肿瘤免疫。一项Ⅰ期临床研究应用PI3Kδ/γ抑制剂duvelisib治疗16例R/R PTCL和19例R/R CTCL患者，ORR分别为50%和31.6%^［16］。Tenalisib是一种新型高度特异性PI3Kδ/γ抑制剂，一项1/1b期临床研究应用该药治疗58例R/R PTCL和CTCL患者，ORR分别为47%和45%，中位DOR分别为6.53和3.8个月。转氨酶升高是这类药物最常见的不良反应^［17］。

JAK/STAT信号通路异常激活与某些T细胞恶性肿瘤的发病机制有关。Ruxolitinib是JAK1/2抑制剂，一项Ⅱ期临床研究共入组53例R/R PTCL或CTCL患者，分为JAK/STAT基因突变组、磷酸化STAT3蛋白高表达组和两者全无组，ruxolitinib治疗的ORR分别为28%、31%和12%。应答者肿瘤细胞内pS6表达较低，表明PI3K/mTOR通路持续活化与ruxolitinib的耐药有关^［18］。

在PTCL/CTCL肿瘤细胞中可检测到SYK的高表达，癌基因SYK可能通过介导慢性T细胞抗原受体非依赖性信号传导促进肿瘤的发生。Cerdulatinib是SYK/JAK双重抑制剂，在一项Ⅱ期临床研究中，62例R/R PTCL患者接受cerdulatinib治疗的ORR为35%，其中AITL患者疗效最好，ORR为55%，CR率41%，37例R/R CTCL患者的ORR为35%，部分患者DOR超过1年，中位DOR仍在观察中^［19］。

tipifarnib是选择性法尼基转移酶抑制剂，通过抑制RAS通路发挥抗肿瘤作用，并可下调肿瘤细胞中CXCL12的分泌，CXCL12作为CXCR4的配体，对于维持免疫细胞的祖细胞功能至关重要。在一项Ⅱ期临床研究的起始阶段，Tipifarnib治疗11例R/R AITL患者的ORR为45%，后续纳入的12例CXCL12+PTCL患者中ORR为42%，16例携带KIR3DL2基因突变的AITL患者中ORR为75%，CR率为50%，KIR3DL2突变的高等位基因频率可预测CR率^［20］。

上述临床研究提示检测信号通路相关基因或蛋白水平改变，可筛选出对该类药物敏感的患者，并且提示了在肿瘤细胞中多条信号通路相互作用的复杂发病机制。

EB病毒感染与PTCL的发病有关，EB病毒感染导致肿瘤细胞中程序性死亡配体-1（PD-L1）表达上调，并与程序性死亡受体1（PD-1）结合抑制效应T细胞，介导肿瘤细胞的免疫逃逸。用免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1可能对PTCL尤其NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）治疗有效。一项研究用抗PD-1单抗派姆单抗（pembrolizumab）治疗7例R/R NK/TCL患者，ORR达100%，其中5例达CR且中位随访6个月无进展^［21］。我国的研究者重复了上述研究，7例R/R NK/TCL的ORR仅为57%，2例达CR，并证明PD-1表达水平和治疗反应相关^［22］。个案报道另一种抗PD-1单抗纳武单抗（nivolumab）治疗3例经左旋门冬酰胺酶治疗失败的NK/TCL患者，ORR为100%，其中1例获得CR并持续了9个治疗周期^［23］。尽管两种药物在NK/TCL中疗效良好，但在其他PTCL亚型的疗效并不理想。

抗PD-L1单抗CS1001不仅能阻断肿瘤细胞内PD-L1信号转导诱导肿瘤细胞凋亡，还可阻断树突状细胞的PD-L1/CD80信号转导，增强细胞毒性T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。一项Ⅱ期临床研究纳入29例R/R ENKTL患者，CS1001治疗的ORR为40.9%，CR率为31.8%，中位随访5.55个月，中位DOR未达到，所有获得CR的患者仍处于缓解状态，3例（10.3%）发生严重的治疗相关不良反应，安全性较好^［24］。该药的长期随访结果及在PTCL其他亚型的疗效研究值得期待。

普拉曲沙是一种抗叶酸药物，通过抑制二氢叶酸还原酶的生物活性，阻断核酸和某些氨基酸的生物合成，导致肿瘤细胞死亡。该药已在2009年被美国FDA批准用于R/R PTCL的治疗^［25］。在我国15个中心使用普拉曲沙治疗71例R/R PTCL患者，ORR达52%，中位DOR为8.7个月，中位PFS和OS分别为4.8个月和18个月^［26］。相比欧美的PROPEL研究和日本的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果^{［25， 27］}，ORR更高，可能与本组患者先前接受的治疗周期较少和亚型分布差异有关。

Forodesine是一种嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，通过诱导T细胞凋亡有效抵抗T细胞恶性肿瘤。在美国和欧洲已经停止了该药的临床开发，但在日本已被批准用于治疗R/R PTCL，这项Ⅰ/Ⅱ期临床研究招募了48例复发性PTCL患者，每日口服forodesine 300 mg，ORR为24%，CR率为10%，中位DOR为10.4个月，中位OS和PFS分别为1.9和15.6个月，5例患者发生继发性B细胞淋巴瘤，但因先前均接受过免疫抑制治疗，不能排除应用forodesine前已继发淋巴瘤，其危险因素有待进一步探索^［28］。

CART细胞治疗已经在R/R B细胞NHL中显示了良好疗效，但在T细胞NHL中应用受限，主要因为泛T细胞抗原的存在易导致T细胞发育不良和严重的免疫缺陷。最近一项Ⅰ期临床研究在R/R T细胞淋巴瘤中评价了靶向CD5 CART的安全性和抗肿瘤活性。其中5例PTCL/CTCL患者中有2例获得CR，包括1例AITL和1例PTCL-NOS。该疗法不会引起严重的T细胞发育不良，可作为桥接方案使患者获得造血干细胞移植（HSCT）的机会^［29］。

来那度胺是具有直接杀伤肿瘤细胞和抑制细胞增殖作用的免疫调节剂，单药治疗R/R PTCL的ORR为22%，CR率为11.1%，疗效一般^［30］。一项Ⅱ期临床研究应用BV联合来那度胺治疗5例R/R PTCL及12例R/R CTCL患者，ORR为33%，CR率为14%，中位DOR为3.2个月，来那度胺剂量在每日10 mg以上时耐受性较差，最常见的不良反应是中性粒细胞减少^［31］。该临床研究纳入患者不考虑CD30染色结果，CD30染色中位值为7.5%，BV的疗效并不显著，但相较于来那度胺单药，联合用药的治疗反应率有所提高。

一项Ⅰ期研究应用罗米地辛联合普拉曲沙治疗29例R/R淋巴瘤，推荐剂量为罗米地辛12 mg/m²，普拉曲沙25 mg/m²，其中14例PTCL患者的ORR为71%，CR率为29%，中位PFS和OS分别为4.4和12.4个月，最常见的不良反应是1~2级胃肠道反应和3~4级血细胞减少^［32］。相比单药治疗，ORR和CR率明显提高，但中位PFS和OS并未延长，二者联合治疗R/R PTCL的Ⅱ期临床试验正在进行中。

表观遗传调控在PTCL发病机制中起到重要作用，鉴于HDACi和去甲基化药物的单药活性，联合表观遗传学药物可能更有效。最近一项Ⅰ期临床研究应用罗米地辛联合5-氮杂胞苷治疗31例晚期淋巴瘤患者，其中PTCL组ORR为73%，CR率为55%，在随访的15.3个月内，未观察到中位PFS，而非T细胞淋巴瘤组ORR和CR率仅为10%和5%，未发现反应率和去甲基化水平或肿瘤突变谱的相关性^［33］。HDACi单药治疗R/R PTCL的ORR为25%~30%，CR率为10%~15%，和去甲基化药物联合应用反应率显著提高。在5-氮杂胞苷单药或与罗米地辛联合用药时，均未发现反应率和表观遗传学基因突变之间的相关性，有待进一步研究PTCL中表观遗传调控机制和在更大样本量患者中的药物临床试验，以探索这类药物的作用机制和识别潜在受益人群。

Ⅰ期临床研究将R/R PTCL和CTCL患者纳入平行的duvelisib联合罗米地辛或硼替佐米组，duvelisib联合罗米地辛的最大耐受剂量（MTD）是联合硼替佐米时的3倍，在相同剂量下比单药发生3~4级转氨酶升高的比例更低，duvelisib联合罗米地辛在PTCL患者中ORR和CR率分别为55%和27%，在CTCL中的ORR为46%，无CR，反应率均高于duvelisib联合硼替佐米治疗组^［34］。