副肿瘤神经综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）是指排除肿瘤对神经组织的直接侵犯或压迫、转移、感染、代谢异常等引起的损害，通过神经递质或免疫介导造成其远隔部位神经系统损害的一类综合征^［1］，其常伴随肿瘤发生或者先于肿瘤临床表现出现。2004年国际共识建议将PNS分为经典与非经典两类。经典 PNS包括边缘叶脑炎、脑脊髓炎、亚急性小脑变性、亚急性感觉神经病、Lambert-Eaton肌无力综合征、眼阵挛-肌阵挛综合征、皮肌炎、慢性假性胃肠道梗阻。非经典PNS包括运动神经元病、急性/亚急性感觉运动神经病、僵人综合征（SPS）、脑干脑炎、坏死性脊髓炎、血管炎周围神经病、急性自主神经功能不全、获得性神经性肌强直、急性坏死性肌病^{［1, 2］}。经典PNS临床上相对容易诊断，而非经典PNS由于其临床症状不典型且多样化，常易造成误诊及误治。现回顾中国科学技术大学附属第一医院2015年至2020年明确诊断为确诊PNS的病例，从临床表现、原发肿瘤类型、抗肿瘤神经抗体、死亡率等方面总结分析，并按照经典及非经典PNS分组比较其相关特点，旨在为PNS的诊疗提供参考。

PNS是一组神经系统多样化表现的与肿瘤相关的神经免疫性疾病，临床少见且易误诊。2004年Graus等^［2］将PNS按临床特点总结为经典及非经典PNS，经典PNS常亚急性起病，有典型的临床表现，易被联系与肿瘤相关，而非经典PNS则不典型，常与神经科其他疾病表现类似且与肿瘤发生相关程度较低^{［1, 2］}。然而近年来的临床报道发现非经典PNS也常合并恶性肿瘤，临床上因短时间内免疫治疗效果尚可而忽视肿瘤筛查，造成免疫压制后的肿瘤快速发展，严重影响患者预后^{［3, 4］}。

本研究纳入确诊的PNS患者中男性发病率稍高，原发肿瘤以肺癌居多，与之前报道类似^［5］，其次为乳腺癌。其中58.8%的患者表现为经典PNS，与2015年张遥等^［1］、Berger等^［6］报道相似，低于2010年欧洲多中心研究占比^［7］。经典组与非经典组均累及中枢较多。经典组PNS常见类型为亚急性小脑变性和边缘叶脑炎，非经典PNS组常见类型为脑干脑炎，与既往报道相同^{［1， 5, 6］}。值得注意的是，本组脑干脑炎的患者均伴有明显的颅神经麻痹，其中3例进展为重型，进一步表明，非经典PNS的临床表现可类似于非副肿瘤相关的其他神经疾病，且其临床症状常更重。另外非经典组还诊断SPS 2例，文献报道副肿瘤相关的SPS常合并抗amphiphysin抗体阳性^［8］。本组1例患者合并抗amphiphysin抗体阳性且发现乳腺癌，另1例SPS则发现脑脊液及血清抗GAD65抗体阳性，同样合并乳腺癌，GAD65近年来曾被报道与小脑共济失调及SPS相关^［9］。

在Graus诊断标准中，特征性神经副肿瘤抗体被提高到确诊依据中，其不仅为PNS的诊断提供重要标志，也进一步证实了PNS的发生主要与免疫参与相关^［10］，但特征性抗体并不是诊断PNS的必要条件，某些PNS患者并不合并抗体阳性，或合并非特征性抗体阳性，包括抗NMDA、抗GABA、抗GAD、抗recoverin、抗Zic4、抗SOX1抗体等^{［9, 10］}。总结本组患者，特征抗体合并阳性率为44.7%，与文献报道的50%基本相符^［6］。其中阳性率较高的包括抗Hu、抗Yo、抗CV2及抗amphiphysin抗体。抗Yo抗体被认为仅特异性侵犯小脑组织，本文非经典组中2例诊断脑干脑炎患者合并抗Yo阳性。总结发现该2例患者均合并共济失调，不排除小脑组织受侵犯可能。抗CV2抗体可表现为亚急性小脑变性及边缘叶脑炎^［9］，也有报道与胸腺瘤免疫介导的周围神经病变相关^［11］，本研究PNS中4例抗CV2抗体阳性，3例为经典PNS组，1例为非经典PNS组。还有一个较为常见的抗体是抗amphiphysin抗体，该抗体临床常见有边缘叶脑炎、周围神经病、SPS，同时也可累及小脑及脑干^［8］。本研究阳性患者与既往报道相同^{［8, 9］}。另外，本研究诊断2例Ma2抗体阳性，分别为亚急性小脑变性及Lambert-Eaton肌无力综合征合并肺癌，与既往文献报道的边缘叶脑炎伴睾丸生殖细胞肿瘤的不同^{［12, 13］}。除了特征性抗体以外，本研究经典PNS组患者非特征性抗体阳性率显著大于非经典组，阳性抗体包括抗CV2、抗recoverin、抗Zic4、抗GAD及抗SOX1。其中值得讨论的2例抗SOX1抗体阳性，SOX1为抗胶质细胞核抗体（AGNA） 的相应抗原，近年来研究发现其与小细胞肺癌的发生密切相关，临床可表现为Lambert-Eaton肌无力综合征、感觉性周围神经病及小脑共济失调等^{［14, 15］}。本组患者中1例表现为亚急性小脑变性合并抗利尿激素抗体综合征，最终确诊为小细胞肺癌，确诊4个月后死亡。另1例表现为斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS），临床未见类似报道。该病例同样合并小细胞肺癌，2例患者预后均较差，值得警惕。

本次回顾分析发现了41.7%的非经典PNS，占比明显高于既往的欧洲多中心研究^［7］，与近年来国内外单中心研究比例类似^{［1， 5， 8］}。非经典PNS组确诊时间明显较长，更易漏诊。非经典PNS组患者与经典PNS组患者病变累及部位均以中枢神经系统较为多见，且在肿瘤合并率上差异无统计学意义。因此，PNS的非经典临床症状应得到足够重视，临床高度怀疑PNS时（包括：高龄、症状不典型、神经副肿瘤抗体阳性、免疫治疗效果差等）至少应进行持续5年的肿瘤密切随访。另外，有条件者应全面筛查神经副肿瘤抗体，包括非特征抗体及近年来新发现的抗体类型（例如抗GAD/SOX1等），阳性携带者同样需密切随访。对于PNS的治疗仍应遵循尽快根治原发肿瘤，免疫应答良好患者可进一步配合免疫抑制治疗，从而提高患者5年生存率及减轻神经系统相关后遗症状。