胰腺癌起病隐匿、进展迅速，恶性程度位列所有常见恶性肿瘤之首^［1］。近二十年来，胰腺癌患者预后改善不够显著，总体5年生存率仅从约5%上升至8%左右。美国癌症学会公布的数据显示，胰腺癌的发病率位居美国恶性肿瘤发病率的第9位，但所致死亡人数位居恶性肿瘤的第3位，并且该数字仍呈上升趋势。预计在未来10年内，胰腺癌所致死亡人数将升至第2位，仅位于肺癌之后^［2］。我国国家癌症中心发布的统计报告显示，目前我国胰腺癌发病率位居所有恶性肿瘤第10 位，所致死亡人数位居第6位^［3］。

迄今为止，根治性（R0）手术仍然是可能治愈胰腺癌的唯一方法。长期以来胰腺癌的诊断与治疗模式一直遵从“手术优先”原则。然而，是否能行R0手术取决于肿瘤对周围重要血管和器官的侵袭程度及是否存在远处转移。仅有约20%的胰腺癌患者在确诊时影像学评估为“可切除”，这部分患者多可获得R0切除。而更多的的胰腺癌患者在确诊时影像学评估为“交界性可切除”或“局部进展期”，这部分患者在“手术优先”治疗模式下往往因无法达到R0切除而预后较差。近年来，随着医学技术的进步和治疗理念的更新，胰腺癌的治疗模式也由“手术优先”向“多学科协作”转变，其中新辅助治疗的实施使部分原本难以根治性切除的胰腺癌患者获得了R0切除的机会。本文将就胰腺癌新辅助治疗的历史、争议、治疗方案以及影像学和病理学评估等方面进行讨论，以期为胰腺癌新辅助治疗的临床实施提供借鉴。

相较于其他消化道恶性肿瘤，胰腺癌新辅助治疗的历史较短，且仍存在较大争议。在其他消化道恶性肿瘤的治疗中，新辅助治疗已颠覆了“手术优先”的治疗模式。例如针对食管癌的临床研究证实新辅助治疗可以改善患者的总生存期、无进展生存期以及R0切除率，新辅助治疗已成为可切除食管癌患者的标准治疗模式^［4］；相似的，针对可切除胃癌和直肠癌的临床研究也证实新辅助治疗能使患者在总生存期上获益^{［5, 6］}。然而，将这些经验推广至胰腺癌，特别是可切除性胰腺癌的治疗上，却因效果差异较大未能得到广泛认同。

首先，从历史上看，传统化疗方案治疗胰腺癌的临床获益率偏低。在2011年有研究报道FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）方案优于单药吉西他滨方案之前，单药吉西他滨方案是应用最为广泛的胰腺癌化疗方案，但单药吉西他滨方案治疗胰腺癌的客观缓解率只有10%左右。这种长期形成的胰腺癌对化疗反应率低的观念致使医生在对胰腺癌实施新辅助治疗的动力和患者接受新辅助治疗的依从性都偏低，近年FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX（氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+伊立替康+奥沙利铂）方案和吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（GP）方案的应用使这种情况有所改善。其次，接受新辅助治疗后胰腺癌患者疗效的影像学评估也是临床影像学面临的难点之一。无论是计算机断层显象（CT）还是磁共振（MRI）都难以对胰腺癌新辅助治疗的疗效进行准确评估。上述因素使可切除胰腺癌患者是否应进行新辅助治疗存在较大的争议。反对新辅助治疗者主要担忧新辅助治疗过程中肿瘤可能进展，使得原本能够获得根治性切除的的病灶进展为不可切除病灶甚至发生转移。同时，胰腺癌一线新辅助治疗方案多为多药联合方案，可能影响患者术后恢复。支持新辅助治疗者认为新辅助治疗可杀灭可能已存在循环中的肿瘤细胞、消除现有影像学检查无法发现的微转移病灶，从而降低术后肿瘤复发和转移的风险。不仅两种观点相左，针对可切除胰腺癌新辅助治疗的研究结果也并不一致。如Golcher等^［7］进行的对可切除胰腺癌进行新辅助治疗的随机对照研究却前期结果显示新辅助治疗不能使患者获益，并且研究因此而中止，但基于美国国家癌症数据库（NCDB）的回顾性研究显示接受新辅助治疗优先策略的可切除胰腺癌患者生存时间长于接受手术优先策略的患者^［8］。Eguchi等^［9］进行的对可切除胰腺癌进行新辅助治疗的前瞻性研究也显示接受新辅助治疗优先策略治疗的患者的中位生存期长达55个月。

对可切除胰腺癌是否应采取新辅助治疗优先的治疗模式仍存在较大的争议，但优先进行新辅助治疗已成为可切除胰腺癌治疗策略的可选项之一，美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌临床实践指南自2019版始即在可切除胰腺癌治疗策略章节将优先进行新辅助治疗策略与手术优先策略并列推荐。而对于交界性可切除胰腺癌和局部进展期胰腺癌，尽管存在不同医疗中心及术者对交界性可切除及局部进展期的定义的理解存在差异、各研究入组患者存在较大异质性以及部分研究结果并不一致等问题，多数研究结果都支持新辅助治疗能使交界性可切除及局部进展期胰腺癌患者显著获益，因而交界性可切除及局部进展期胰腺癌应采取新辅助治疗优先的治疗模式已基本达成共识。

胰腺癌的新辅助化疗方案很多，目前临床证据最为充分的两个方案为FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案和GP方案，这两个方案也是NCCN胰腺癌临床实践指南推荐的两个一线方案。

FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX开展临床研究的时间较GP方案更早，临床研究的数量也更多。2011年Conroy等^［10］报道的ACCORD（赠药）研究是胰腺癌化疗历史上的一个里程碑式的事件，该研究评价了FOLFIRINOX方案与单药吉西他滨方案在治疗转移性胰腺癌的疗效，结果显示在中位生存期与无进展生存期方面FOLFIRINOX方案均优于单药吉西他滨方案（中位生存期11.1与6.8个月，无进展生存期6.4个月与3.3个月）。该研究发表后，多个研究报道了FOLFIRINOX方案治疗交界性可切除及局部进展期胰腺癌的疗效。2019年Quisette等发表了FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案作为新辅助治疗方案治疗交界性可切除胰腺癌的患者水平荟萃分析。该荟萃分析纳入的临床研究数量高达24项，共获得313名患者的信息，手术切除率为67.8%，R0切除率为83.9%，中位生存期和无进展生存期分别达22.2个月与18.0个月^［11］。类似的，Mustafa等在2016年发表了FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案作为新辅助治疗方案治疗局部进展期胰腺癌的患者水平荟萃分析。该荟萃分析纳入的临床研究13项，共获得315例患者的信息，手术切除率为25.9%，R0切除率为78.4%，中位生存期和无进展生存期分别达24.2个月与15.0个月^［12］。这些指标都远优于手术优先策略。

GP方案成为胰腺癌新辅助化疗的热点起始于MPACT研究^［13］。MPACT是一项针对转移性胰腺癌探索GP方案与单药吉西他滨方案差异的随机对照临床研究。2013年MPACT研究结果发布，显示GP方案中位生存期优于单药吉西他滨方案（8.5个月与6.7个月），1年生存率与2年生存率也相应提高（1年生存率33% 与22%，2年生存率9% 与4%）。Miyasaka等^［14］报道，将GP方案用于交界性可切除胰腺癌新辅助化疗时手术切除率为87%，R0切除率100%，而手术优先者手术切除率为100%，R0切除率为77%。新辅助化疗组中位生存期与无进展生存期也优于手术优先组（中位生存期27.9个月与14.3个月，无进展生存期21.0个月与5.7个月）。2020年Philip等^［15］报道了GP方案用于局部进展期胰腺癌的LAPACT研究结果，手术切除率为16.0%，R0切除率为43.8%，中位生存期和无进展生存期分别为18.8个月与10.9个月。目前仍缺乏FOLFIRINOX与GP方案的对照研究，真实世界研究显示FOLFIRINOX方案疗效优于GP方案，但FOLFIRINOX方案较GP方案对患者的体能状况要求更高，患者也更易因化疗不耐受而需调整治疗方案^［16］。

除上述两种方案外，基于替吉奥的化疗方案也是我国及日本应用较多的方案。Nagakawa等^［17］将替吉奥联合吉西他滨以及放疗用于交界性可切除性胰腺癌的新辅助治疗，手术切除率为70.3%，R0切除率为94.7%，中位生存期22.4个月。基于替吉奥的化疗方案也被用于局部进展期胰腺癌的治疗，目前JACCRO PC-01、GEMSAP和GEST三项探索基于替吉奥治疗局部进展期或转移性胰腺癌疗效的随机对照研究已完成，三项研究结果均显示替吉奥联合吉西他滨方案治疗晚期胰腺癌疗效优于单药吉西他滨方案。基于替吉奥的化疗方案的临床研究主要在亚洲地区完成，这些方案是否更适合亚洲人群还有待于进一步探索。

放射治疗对胰腺癌的治疗价值一直存在争议，上世纪末到本世纪初结束的几项针对胰腺癌放射治疗的临床研究均未取得预期结果。尽管如此，在新辅助治疗中，联合放疗是否能够提高化疗的疗效并无定论。

在针对交界性可切除胰腺癌的临床研究中，多个临床研究已证实新辅助放化疗能够使患者获益。Jang等^［18］报道了基于吉西他滨的放化疗新辅助治疗方案和手术优先方案治疗交界性可切除胰腺癌的疗效。新辅助治疗组R0切除率为51.8%，而手术优先组为26.1%；新辅助治疗组中位生存时间也远高于手术优先组（21.0个月与12.0个月）。类似的，PREOPANC-1研究也以基于吉西他滨的放化疗作为治疗交界性可切除胰腺癌的新辅助治疗方案。该研究结果同样显示新辅助治疗组R0切除率高于手术优先组，中位无进展生存期长于手术优先组^［19］。Katz等^［20］也报道了联合放疗与FOLFIRINOX化疗作为新辅助治疗方案治疗交界性可切除胰腺癌的结果，同样获得了新辅助放化疗能够使患者获益的结论。尽管如此，最大的问题在于这些研究都只显示了新辅助放化疗策略优于手术优先策略，但尚无研究能够回答新辅助放化疗是否优于单纯的新辅助化疗这个问题。2018年，荷兰研究者启动了PREOPANC-2研究，该研究对照FOLFIRINOX与新辅助放化疗治疗交界性可切除胰腺癌的疗效；法国研究者目前正在进行的PANDAS-PRODIGE 44研究也是对照FOLFIRINOX与新辅助放化疗治疗交界性可切除胰腺癌的疗效。预计这些研究将回答上述问题。

在探索新辅助放化疗治疗局部进展期胰腺癌的研究中，LAP07研究是纳入病例数最多的研究。该研究结果在2016年发表，结果显示尽管基于吉西他滨的放化疗组患者较单独吉西他滨化疗组在无进展生存期方面显示出一定的获益趋势（9.9个月与8.4个月），但中位生存时间并无获益（15.2个月与16.5个月）^［21］。当然该研究也存在一定的不足，最大的问题是该研究启动于2005年，彼时FOLFIRINOX与GP这两个被证实最为有效的化疗方案还未广泛应用于胰腺癌的新辅助治疗。目前正在进行的CONKO-007研究对比FOLFIRINOX化疗方案与FOLFIRINOX化疗联合放疗的优劣，SCALOP-2研究对比GP化疗方案与GP化疗联合放疗的优劣，这些研究将弥补LAP07研究的不足。

总体而言，目前仍缺乏足够的证据支持联合放疗能够提高胰腺癌新辅助化疗的疗效，但由于新辅助化疗疗效差强人意，临床仍迫切需求进一步提高新辅助化疗疗效的方法，因而也亟待正在进行的联合放疗临床研究获得满意结果。

对接受过新辅助治疗后的胰腺癌进行可切除性评估是影像学面临的一个重要难题。部分患者在接受新辅助治疗后肿瘤进展，表现为肿瘤增大或者出现转移灶，这部分患者评估并不困难，困难的是评估患者的肿瘤是否消退。

新辅助治疗可引起肿瘤坏死、水肿、炎症和纤维化，这些改变严重影响CT对可切除性评估的准确性^［22］。CT在评估新辅助治疗后的病灶时往往因为上述因素高估肿瘤的大小以及对血管的侵犯程度^［23］。Katz等^［24］研究了122例交界性可切除胰腺癌患者新辅助治疗前后的影像学改变，治疗后影像学评估完全缓解、部分缓解与稳定者分别为0、12%与69%，仅1%患者影像学评估从交界性可切除转变为可切除，但手术探查结果却是66%的患者能够进行手术切除，并且R0切除率高达95%。Ferrone等^［25］的研究结果类似，70%接受新辅助治疗后进行手术切除的患者在CT评估为局部晚期或交界性可切除，但92%的病例获得了R0切除。

为了克服上述影像学评估的局限性，研究新的影像学评估方法势在必行。Cassinotto等^［26］研究表明CT上肿瘤与血管的接触减少提示R0切除的可能性很高，Kim等^［27］的研究提示新辅助治疗后CT上血管周围出现光晕也可能是肿瘤血管接触消退和可能获得R0切除的标志，Marchegiani等^［28］的研究提示新辅助治疗后肿瘤在静脉期和胰腺期表现为肿瘤消退可能是肿瘤纤维化增加的表现，并且提示肿瘤可能获得R0切除，但也有研究与上述结果矛盾。新近研究提示一些影像学参数具有用于新辅助治疗后的胰腺肿瘤可切除性评估的潜力。Chen等^［29］报道对辅助治疗产生应答的患者在平扫CT上表现为CT值和偏度的下降以及峰度的增加。正电子发射断层成像（PET-CT）的代谢反应、CT与磁共振的灌注和扩散参数也被报道可用于预测新辅助治疗后胰腺癌的可切除性，但相关证据仍不充足。

由于上述影像学评估的局限性，美国国家癌症研究所在关于胰腺癌临床试验规划的会议上达成共识，因为RECIST评估的肿瘤缩小对患者总体生存率的影响很小，不建议将该指标作为临床试验的关键评价指标。然而，目前提出的其他评估方法尚缺乏足够证据证明其临床适用性，胰腺癌新辅助治疗后可切除性评估仍是影像学领域尚未解决的问题。

从病理学角度评估肿瘤对新辅助治疗的反应对患者后续辅助治疗方案的制定以及预后评估均具有重要的指导价值。目前已开发了多种病理学评估系统用于新辅助治疗后肿瘤的评估，但哪个系统更适用于胰腺癌尚无共识。

Evans系统由Shimosato系统修改而来，是目前广泛应用的病理评估系统之一。Evans系统主要评估肿瘤细胞的变化以及残存的活细胞。Evans系统主要的问题是很多指标的评估缺乏客观的评价标准，过于依赖病理学家的主观判断，并且不同研究中应用该系统预测患者预后的结果大相径庭。美国病理学家学院（CAP）推荐使用Ryan提出的用于直肠癌的病理分级的CAP系统。该系统应用更为广泛，但同样存在难以判断胰腺癌的纤维化是疾病本身的特点还是新辅助治疗后肿瘤消退表现的问题。此外，Chatterjee与 Hartman均对CAP系统进行过改良，改良后的系统分别为Chatterjee系统与 Hartman系统。Lee等将上述四种广为应用的系统（Evans系统、CAP系统、Chatterjee系统和Hartman系统）用于评估FOLFIRINOX方案治疗后的胰腺癌，结果显示四种系统的评分结果均与患者的预后无显著相关性，反而改良的Dworak系统的评分结果与患者的预后密切相关，提示Dworak系统可能更适用于新辅助治疗后的胰腺癌的病理学评估^［30］，但尚无共识。

对于交界性可切除及局部进展期胰腺癌，治疗模式应由手术优先模式转向多学科协作模式已达成共识，大量的证据证实新辅助治疗可提高交界性可切除及局部进展期胰腺癌的R0切除率，延长患者的生存时间，而对于可切除胰腺癌，先进行新辅助治疗也已成为一个治疗策略的可选项。尽管如此，在新辅助化疗方案选择方面也仅仅达成了初步共识，而在放射治疗是否应联合应用方面则争议更多，如何进行新辅助治疗后的影像学评估和病理学评估更是各自领域尚未解决的难题。但目前已有多项着眼于解决这些问题的临床研究已经或即将开展，这些研究的结果将为上述问题提供更高等级的证据，从而保证胰腺癌的新辅助治疗更为合理的实施。