随着心脏外科手术量的递增，体外循环（CPB）的应用也越来越多，CPB术中对主动脉血流的阻断所致的心肌缺血及其随后的再灌注，均会对心肌造成严重的损伤。虽然近年来CPB术中心肌保护措施不断改善，但仍缺乏确切有效的治疗措施以完全阻断心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）。MIRI的病理机制较为复杂^［1］，最近的研究发现，心肌胰岛素抵抗（IR）是其又一重要发病机制，主要涉及心肌葡萄糖摄取和利用障碍、脂肪酸氧化产物过度蓄积等所致的糖脂代谢紊乱^［2］。丙酮酸脱氢酶E1α亚单位（PDHA1）是丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）的核心组成部分，它作为连接糖酵解与三羧酸循环的关键分子，在葡萄糖氧化和脂肪酸代谢的过程中具有重要的调节作用^［3］。研究发现，在CPB心肌缺血-再灌注期间PDC及PDHA1的活性将会受到抑制。然而，促进PDHA1的表达或增加PDC的活性可明显缓解MIRI ^{［4, 5］}，但是其具体作用机制尚未完全阐明。因此，本综述旨在总结近年来PDHA1与MIRI以及心肌IR相关的研究，进一步梳理PDHA1在MIRI中的作用机制，以期有助于MIRI防治的研究。

缺血-再灌注损伤被认为是一种公认的病理状态，其特征是组织或器官的血流最初受到限制，血供恢复后会加重原本缺血缺氧引起的损伤或引起新的损伤^［6］。临床上尤以MIRI较为常见。MIRI的主要临床表现为心律失常、心肌休克、微血管功能障碍、持续性心室收缩功能障碍、不可逆心肌细胞损伤和心力衰竭，其主要病理特征包括活性氧的过量产生、细胞内钙超载和炎症细胞浸润。随着近年来对MIRI的深入研究，研究者发现，在心脏外科CPB术中，机体会出现不同程度的心肌IR且其程度与缺血时间呈正相关^［2，7］。因此，心肌IR可能是诱导心肌葡萄糖摄取和利用障碍从而导致心肌损伤和心功能紊乱的重要因素。葡萄糖转运蛋白-4 （Glut4）是一种受胰岛素调控的心肌葡萄糖转运蛋白，该蛋白通过转运至细胞膜来增加葡萄糖的转运 ^［8］。研究发现，缺血缺氧期间，心肌胰岛素信号通路受损导致Glut4转位或表达减少，进而导致心肌葡萄糖摄取和利用降低^{［8, 9］}。说明心肌IR是介导MIRI的重要病理机制之一。

为保证人体正常的心功能，心肌必须提供大量的ATP来维持心肌收缩和离子稳态。生理条件下，脂肪酸是心肌的主要供能物质，约占心肌能量需求的40%~60%，而葡萄糖所占的比例不到25%^［10］。循环游离脂肪酸（FAs）的摄取由脂肪酸转位蛋白FAT-CD36和脂肪酸转位酶介导，FAs进入胞浆后将被酯化为长链酯酰辅酶A，随后穿梭至线粒体进行脂肪酸β氧化产生ATP^［11］。葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白1（Glut1）和Glut4转运至心肌细胞；其中，Glut1的作用不依赖胰岛素，而Glut4依赖胰岛素信号的调控将其转运至细胞膜，从而参与葡萄糖的摄取^［12］。胞内葡萄糖最初被己糖激酶磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G6P），通过糖酵解途径产生丙酮酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和ATP^［13］。糖酵解过程中产生的丙酮酸有两条去路，一是被乳酸脱氢酶（LDH）催化生成乳酸，二是转移到线粒体，在PDC的催化下转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环生成ATP^［4］。

心脏可以根据机体实时的激素状态、心脏负荷以及循环底物状况迅速调整供能底物的利用。由于在同等耗氧量下，葡萄糖代谢较脂肪酸代谢提供更多的ATP，因此，在缺氧状态下，心肌更依赖葡萄糖作为其能量底物^［14］。心脏内的葡萄糖和脂肪酸代谢均受胰岛素信号的严格调控^［15］。心肌细胞中胰岛素信号通路的激活可促进Glut4转运，从而促进心肌葡萄糖的摄取和利用^［15］。IR的特点是心肌细胞在胰岛素刺激下不能吸收或利用葡萄糖，而选择脂肪酸氧化作为其主要能量来源；在胰岛素抵抗心脏中，脂肪酸氧化增加，而糖酵解和葡萄糖氧化减少。过量的脂质可能被分流到非氧化途径，导致有毒的脂质代谢物大量积累，扰乱细胞信号，促进细胞凋亡，最终导致线粒体功能障碍^［15］。因此，在缺血缺氧状态下，改善心肌细胞的糖代谢和（或）抑制脂肪酸代谢，减少心肌毒性物质的产生和累积，在维持心肌能量供给以及心肌保护中具有重要意义。

在哺乳动物中，丙酮酸主要有两条代谢途径，即形成乳酸或生成乙酰辅酶A^［16］。人类PDC位于线粒体基质中，是一个多亚基的酶系统，该复合物由三种不同酶的多重拷贝组成：丙酮酸脱氢酶（PDH、E1）、二氢脂酰转乙酰酶（DLAT、E2）和二氢脂酰脱氢酶（DLD、E3）。其中PDH、E1是由两个α亚单位（PDHA1）和两个β亚单位构成的异源四聚体^［17］，可使丙酮酸去羧基并将乙酰基转移至E2上发挥作用，是PDC的核心成分。E1α亚单位以焦磷酸硫胺素ThDP为辅因子；由含有11个外显子的PDHA1基因编码合成，该基因定位于X染色体短臂上，PDHA1cDNS约1.5 kb长，通过磷酸化和去磷酸化影响PDC的活性，是非常重要的活性调控位点^［4，18］。PDC催化丙酮酸不可逆的氧化脱羧作用生成乙酰辅酶A，是连接糖酵解与三羧酸循环和氧化磷酸化的重要限速酶，在细胞能量代谢中发挥重要作用。PDC缺陷是引起原发性乳酸酸中毒的重要原因，这是儿童代谢性疾病常见的临床表现。然而，绝大多数的PDH复合物缺陷是由PDHA1基因突变引起的^［19］。

PDC的活性是通过与之竞争的激酶（PDK）和磷酸酶（PDP）反应，通过对E1α亚基上3个丝氨酸残基（Ser232，Ser293，Ser300）的磷酸化-去磷酸化来共价调控的^［20］。PDK通过磷酸化PDHE1α亚基降低PDC活性，而PDP1-2可使PDHE1去磷酸化，从而增强PDC活性。由此产生的相互转换周期决定了以脱磷或活性形式存在的PDC的数量^［21］。PDC的活性状态是影响葡萄糖代谢和脂肪酸氧化的敏感靶点。胰岛素可通过抑制PDK4的表达和促进PDP的活化，从而增加PDC的活性。相反，在IR状态下，PDK4的表达增加，从而抑制PDC的活性，导致机体出现葡萄糖氧化受损及其与之相关的疾病^［22］。研究发现，在高胰岛素-正常血糖钳夹试验期间，高脂饮食会降低全身和局部的葡萄糖利用，同时减少肝糖原的合成。此外，高脂饮食可减少PDHA1的蛋白表达量并促进抑制性PDHA1丝氨酸300的磷酸化和脂肪酸氧化；然而，促进葡萄糖氧化可增加全身和局部的胰岛素敏感性，降低抑制性PDHA1丝氨酸300的磷酸化。因此，他们认为，通过调控PDHA1的表达以增强PDC的活性从而使丙酮酸进入三羧酸循环对胰岛素刺激的心肌葡萄糖摄取有重要影响^［23］。

PDHA1作为PDC的核心成分E1α亚单位的调控基因^{［4, 5］}，由于其在细胞能量代谢中具有重要作用，一直广受研究者重视。其研究涵盖遗传、基因突变、肿瘤等方向。近来，有研究发现，PDHA1在MIRI及心肌IR中具有重要的调节作用。在动物离体心脏实验中，可观察到缺血后PDC的活性受到抑制，导致糖酵解和葡萄糖氧化受损从而损伤心功能；而PDC激活剂可促进PDC的活化，增加葡萄糖的总利用率，并消除缺血后心肌葡萄糖氧化的抑制，进而减轻缺血再灌注损伤^［24］。

Lewandowski和White^［25］发现，在心肌缺血再灌注早期，PDC处于失活状态，葡萄糖氧化受损，扰乱心肌细胞能量代谢，进而损伤心功能；而通过激活PDC，可促进葡萄糖氧化，从而减轻心肌损伤。Rao等^［26］发现，缺血后PDC活性被抑制40%，且该状态可持续30 min之久。在MIRI前胰岛素刺激可使缺血期间PDC活性增加31%，并可部分升高再灌注后PDC的活性。Li等^［27］认为，通过靶向抑制因琥珀酸积累而诱导的PDC损伤的早期干预是减轻MIRI的有效策略。这些研究结果表明，胰岛素可促进心肌PDC活性，增加葡萄糖有氧代谢，提高缺血再灌注后心肌细胞存活率^［27］。

Zhao等^［28］发现，主要成分为三七皂苷的中成药血塞通可促进大鼠缺血心肌PDHA1的表达，增加细胞内乙酰辅酶a和ATP的含量，促进葡萄糖氧化，从而减轻心肌缺血再灌注损伤。二氯乙酸（DCA）是丙酮酸脱氢酶PDK的抑制剂，通过抑制PDK的活性从而激活PDC，调节心脏底物代谢。研究发现，DCA治疗可显著降低小鼠缺血/再灌注引起的梗死面积，分离心肌细胞实验表明，DCA不仅可改善心肌细胞在缺氧/复氧（H/R）条件下的收缩功能障碍，还能改善细胞内钙通道信号，减轻心肌损伤^［29］。心肌特异性敲除PDHA1基因的小鼠，经过心肌缺血-再灌注处理后，其心肌梗死面积、心肌纤维化程度、心功能、炎症反应等指标均高于对照组，且其心肌葡萄糖氧化明显受损。反而，在给予PDC激活剂DCA后，其心肌梗死面积减小且葡萄糖氧化得到改善，说明PDHA1在心肌缺血-再灌注期间对心肌底物代谢的调节具有重要作用^［5］。

综上所述，CPB作为心脏外科手术的重要辅助手段，虽然它对心脏外科的迅速发展有重要贡献，但从长远来看，CPB过程中引发的MIRI仍是目前临床治疗中亟待解决的重点和难点问题。通过长时间以来研究者的不懈努力，MIRI防治的策略和措施不断得到完善和取得新的突破。心肌胰岛素抵抗诱发的糖脂代谢紊乱作为MIRI的又一发病机制已得到国内外学者的广泛认可。通过对MIRI期间心肌IR状态的有效调节，从而减轻心肌缺血-再灌注后的心肌损伤和改善心功能这一策略近来颇受研究者青睐。

PDC作为连接糖酵解和三羧酸循环的关键限速部分，在肿瘤、遗传、基因突变等领域得到广泛研究，PDC缺陷是原发性乳酸酸中毒和儿童代谢性疾病的病因^［21］；此外，由于PDC在维持细胞糖脂代谢的平衡中有重要作用，研究者发现，在心肌缺血-再灌注过程中，通过对PDC活性的调节，有助于减轻MIRI^{［28, 29］}。而PDHA1作为PDC的核心组分PDHA1的调控基因，在MIRI的研究中，也是一个关键的调控靶点。

因此，在将来的研究中，应进一步验证PDHA1在MIRI中的心肌保护作用并探讨其与心肌IR之间的关系，以期对MIRI的防治提供切实可行的策略和有效的治疗靶点。