进行性对称性红斑角化症（progressive symmetric erythrokeratodermia，PSEK）是一组以肢端对称性红斑角化并逐渐往近端发展为主要特征的单基因遗传性皮肤病。由于缺乏特异性诊断标准，PSEK成为了一组临床和遗传异质性较高的疾病。近年来随着基因检测技术的快速发展，越来越多的PSEK新致病基因被阐明，PSEK的临床特点及对应的发病机制也逐渐明晰。值得注意的是，在我国，不少掌跖角化症被临床误诊为PSEK，其中以长岛型掌跖角化症（Nagashima-type palmoplantar keratosis）尤为多见。本文将重点描述PSEK的临床特征及对应的遗传学发病机制，并且介绍PSEK与长岛型掌跖角化症的区别，以提高对各自临床及遗传学诊断的准确性。

PSEK典型的皮损特征为双侧对称性分布的红斑伴角化斑块，通常会有轻中度鳞屑，边界清晰。皮损可以局限或泛发，通常分布于四肢、臀部、面部（尤其是颊部），偶尔累及躯干，约50% PSEK患者伴随掌跖角化过度^［1］。PSEK通常在出生时或婴儿期发病，偶尔也有儿童期时开始出现皮损，多数始发于肢端，随着年龄增长，患者的角化性斑块数量及面积逐渐增加，并且多数呈现近端发展或者扩散趋势。PSEK的皮损多数可在青春期后趋于稳定。该病存在较强临床异质性，不同家系患者之间甚至同一家系内的患者可以存在很大的表型差异^［2］，且皮疹容易受到温度及压力等环境影响。皮疹可伴有瘙痒、刺痛或烧灼感，通常不会影响毛发或牙齿，少数可见指甲萎缩变白^［3］。皮肤病理改变不具有特征性，通常表现为角化过度，偶伴有角化不全，颗粒层增厚，棘层肥厚伴毛囊口角化，以及真皮浅层淋巴细胞为主的炎症浸润。

根据出生不久即出现的以肢端为主的双侧对称性红斑伴角化斑块，伴逐渐进展特点，皮肤病理为非特异性角化过度斑棘层肥厚可以诊断。值得注意的是，伴有皮肤以外其他系统表现的综合征性红斑角化不属于PSEK。

1.可变性红斑角化症：PSEK临床表型与另一种红斑角化性疾病，可变性红斑角化病（erythrokeratodermia variabilis，EKV）极为类似。目前比较普遍认为两者区别在于PSEK皮损相对固定，进展多数非常缓慢；而EKV的红斑则迁移多变，可以在几日内甚至几分钟内形状或部位发生改变。然而，临床上不少患者的皮损同时具备这两者的特点，即部分红斑角化性皮疹呈现缓慢向近心端进展，而另一部分皮损则呈现快速变化特点。进一步研究发现PSEK和EKV可以由同一基因突变位点引起，特别是缝隙连接蛋白如GJB3、GJB4和GJA1等^{［4, 5, 6］}，且同一家系内携带同一突变位点的患者可出现PSEK或EKV两种疾病表型，因此有学者提出将二者归为同一种疾病，即进行性可变性红斑角化（erythrokeratodermia variabilis et progressive，EKVP）^［1，5］，但是这一观点并未达成共识。笔者认为EKVP确实更能反映GJB3和GJB4基因突变的所致疾病特征。由于缝隙连接蛋白是一种信号传递的通道蛋白，有感知环境变化并将其转化为信号传递给细胞的功能，因此当突变位点对通道蛋白功能影响较小的时候，环境因素可能对于皮损发生起到重要作用，出现EKV样表现；而当突变对于通道蛋白功能影响较为严重时，患者可能会表现PSEK。由于不同皮肤部位受环境因素影响不同，因此一个患者可以在不同部位分别出现EKV和PSEK的特征，故诊断为EKVP更为合适^［7］。

2.合并PSEK表现的综合征：值得注意的是，有一些累及其他系统的综合征性红斑角化病也可出现与PSEK类似的皮损，如其他症状尚未出现或不明显时很可能被误认为是PSEK，如ELOVL4基因突变引起的伴有红斑角化的共济失调症（Giroux-Barbeau综合征）、NSDHL基因突变引起的CHILD综合征及ABHD5基因突变导致的伴鱼鳞病中性脂质沉积病等疾病，这些一般不被归为PSEK^［1］。需要与PSEK进行鉴别诊断的是其他一些非综合征性角化疾病，例如移行性掌跖角化症Mal de Meleda和长岛型掌跖角化症。这两种疾病通常会于膝盖、肘部等伸侧部位出现红斑角化，因此临床上容易将其误诊为PSEK。Mal de Meleda（MDM），是由于SLURP1基因突变导致的常染色体隐性遗传的掌跖角化症。与PSEK相比，Mal de Meleda患者的掌跖角化程度通常更为严重如出现厚重的过度角化导致关节屈曲挛缩及手指收缩环，少数情况下可导致自发性断指。同时，该病患者的手足多汗及浸渍症状较为明显。

3.长岛型掌跖角化症：在我国，长岛型掌跖角化症被误诊为PSEK的情况最为常见。该病由日本研究者首先命名，是一种常染色体隐性遗传模式的非综合征型掌跖角化症，临床主要表现为双手足部位境界清楚的红斑角化，容易扩展至手足背部、手腕、脚踝及跟腱部位，多数患者肘部及膝盖也可以出现红斑角化的表现。手足皮损遇水后呈现出明显的海绵样肿胀发白，患者常伴有手足多汗，以及继发细菌或者真菌感染导致的异味反应。长岛型掌跖角化症的角化通常较为轻微，无明显季节变化或进行加重趋势，且通常稳定局限在摩擦较为频繁的部位，多数患者伴有手足多汗、异味及遇水后明显发白，借此可以比较容易与PSEK进行鉴别。

2013年，日本研究组首先阐明该病的致病基因为编码丝氨酸蛋白酶抑制物亚家族成员SERPINB7，当其发生功能丧失性突变后会使得底物蛋白酶过度激活，进而促进细胞间连接蛋白的裂解，导致皮肤出现过度脱屑表现。SERPINB7基因存在突变热点，c.796C>T位点由于存在祖先效应使其在日本人群和中国汉族人群中携带频率较高^{［8, 9］}，该点中国汉族人群杂合携带率高达3%，据此可以大概推测我国长岛型掌跖角化症患者可能超过30万。临床上，由于不少医生对此病认识不足导致极多长岛型掌跖角化症患者被误诊为PSEK。有意思的是，2011年国内有研究组对25例临床诊断为PSEK的病例进行经典致病基因GJB3和GJB4基因突变筛查时，未检测到任何阳性突变^［10］，结合患者临床表型描述，笔者推测这些诊断为PSEK的患者，可能有一大部分是长岛型掌跖角化症。在此呼吁临床医生提高对该病的认识，减少误诊概率。

1.缝隙连接蛋白突变所致的PSEK：绝大多数PSEK病例呈常染色体显性或隐性遗传模式。2000年前后，Macari等^［11］和Richard等^［12］团队先后确定了编码缝隙连接通道蛋白的GJB3和GJB4为该病的致病基因，此后这两种基因突变导致的PSEK病例多次被报道^［1］。缝隙连接通道（gap junction）蛋白是一种细胞膜通道，负责相邻细胞间离子、次级信使等物质的运输。目前研究认为上述两种缝隙连接蛋白突变后可以导致蛋白转运异常，引起其在内质网等细胞器中的聚集，造成内质网应激促使细胞死亡，也有突变通过使半通道过度开放导致细胞死亡，最终引起表皮角化出现异常^［13］。

尽管不少PSEK病例都能发现GJB3和GJB4基因的致病性突变，但仍然有超过50% PSEK病例无法找到这两种基因的突变，说明该疾病有明显的遗传异质性，并且仍存在其他的致病基因有待被发现。

近年来，国内外多个团队陆续发现了PSEK的新致病基因。2015年，来自耶鲁大学的Keith Choate研究组从3例病例中发现另一缝隙连接蛋白家族成员——连接蛋白43的编码基因GJA1可引起常染色体显性遗传的PSEK，他们通过对突变体进行体外表达研究发现，突变体蛋白无法被正常转运至细胞膜，而是滞留于高尔基体中，这种异常定位也许通过某种机制引起了疾病的发生^［3］。经典的GJA1基因杂合突变可引起多系统发育异常性遗传病即眼-齿-指发育不良综合征，几乎不累及皮肤系统^［14］。2015年笔者所在团队在两个皮肤角化病病例中发现GJA1基因特定位点致病性突变，患者存在广泛的豪猪状鱼鳞病样角化、毛发稀疏及白甲表现，因此将其命名为角化病-少毛-白甲综合征^［15］。Boyden等^［3］报道的病例中，患者同样存在类似的表现，即出现角化和指甲变白萎缩表现，只是皮损表现更接近PSEK，部分病例出现皮肤剥脱表现，由此可以推测二者很可能是存在临床异质性的同一种疾病。

2.常染色体隐性遗传性PSEK：2017年Keith Choate研究组又在4例呈常染色体隐性遗传的PSEK病例中确定了该病的新致病基因——编码3-脱氢鞘氨酸还原酶的KDSR基因，该基因在神经酰胺合成通路中发挥作用。所有携带KDSR基因的双等位基因的功能缺失性突变的PSEK患者，除了面部角化较为严重之外，其余部位的皮损分布及特征与经典的PSEK并无显著差别^［16］。之后，又有研究组发现可导致常染色体显性遗传性念珠状发的角蛋白83的KRT83基因发生功能缺失性突变后可导致常染色体隐性遗传的PSEK^［17］。

3.瞬时受体电位蛋白TRPM4相关的PSEK：2019年，本研究团队确定了PSEK的一个新致病基因TRPM4。该研究共收集到3例临床表现高度一致的PSEK病例，2例为家族性病例，呈现常染色体显性遗传，1例为散发患者。患者的临床特点为从手指或脚趾背部开始出现对称性红斑角化斑块，并逐步扩展至整个手足背侧及四肢伸侧。脸部及外阴腔口周围可以被累及。皮损至青春期后呈逐渐减轻趋势，随着年龄增长皮损接近完全消退，具有自愈特点。与其他类型的PSEK情况类似，患者之间，即使是同一家族内，疾病的严重程度仍可以存在明显差异，轻者仅表现为极轻微的角化；重者红斑明显，累及范围较广，包括四肢及腔口周围^［18］。通过外显子组测序，笔者确定该疾病的致病基因为编码瞬时受体电位通道蛋白M4亚型的TRPM4，该通道是一种非选择性一价阳离子通道^［18］。该研究发现的引起PSEK的TRPM4基因突变主要位于形成通道孔区的关键区段S6跨膜区，这与既往报道的TRPM4引起的家族性心脏传导阻滞疾病不同。电生理研究发现引起PSEK的TRPM4基因突变可以导致该通道的基础活性增高，并且对于钙离子刺激敏感性增强，引起表达该通道的细胞膜电位明显增加。这些改变可能会通过一系列复杂且尚未清楚的下游机制引起皮肤角质形成细胞的过度增殖和角化表现。

4.各类型PSEK的重要鉴别特点：回顾既往文献报道，尽管各种基因突变导致的PSEK具有共同的临床表现，比如肢端为主的红斑角化并且缓慢进展，但是仍有一些可供鉴别的临床表现（表1）：GJB3和GJB4突变导致的PSEK往往会出现地图样外观的皮疹；GJA1突变导致的PSEK可以伴有白甲、少毛和轻度鱼鳞病样特征；KDSR和KRT83呈常染色体隐性遗传，KDSR突变患者掌跖部位以及外阴、腔口周围较为严重，而且通常可以伴有血小板减少，KRT83突变患者多数伴有念珠状发样改变；TRPM4突变引起的皮损主要位于手足背侧和腔口周围，掌跖通常不累及，并且青春期后有自行缓解的特点。

点击查看表格

表1

进行性对称性红斑角化症致病基因及相应临床特点

表1

进行性对称性红斑角化症致病基因及相应临床特点

致病基因	遗传方式	临床特点
GJB3	常染色体显性	皮疹呈地图样外观，一般较GJB4基因突变所致病例表现更为严重
GJB4	常染色体显性	皮疹呈地图样外观
GJA1	常染色体显性	角化更为严重，伴有少毛、白甲表现
KDSR	常染色体隐性	面部角化明显，伴黄色厚重鳞屑
KRT83	常染色体隐性	多数伴有念珠状发样改变
TRPM4	常染色体显性	无掌跖角化；青春期后好转，女性孕期加重