回顾性分析郑州大学人民医院2019年8月至2020年8月初治Ⅲ/Ⅳ期结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者资料。9例患者采用了程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂联合P-Gemox-Dex（吉西他滨+奥沙利铂+地塞米松+培门冬酶）方案作为一线治疗方案，4周期治疗结束后，采用正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）评估疗效，并观察不良反应。9例患者中位随访时间为7个月，总有效率为9/9，完全缓解6例，部分缓解3例。主要不良事件为血液学毒性，6例患者出现Ⅰ~Ⅱ度中性粒细胞减少，未见免疫相关的不良事件。
结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal nasal type natural killer/T cell lymphoma，ENKTL）（鼻型）是我国T细胞淋巴瘤中最常见的类型［1］，恶性程度高，进展迅速，占我国所有淋巴瘤的11%~15%［2, 3］，其发病与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染相关。程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）是B7受体家族的一员，与其配体（PD-L1和PD-L2）一起，是调节免疫反应的重要检查点，在健康人群中下调免疫反应，对维持免疫稳态和预防自身免疫至关重要［4］。NK/T细胞淋巴瘤组织伴有PD-L1抗原的高表达，导致细胞免疫功能受限，PD-1抑制剂与PD-1抗原结合，可解除对T细胞免疫功能的抑制，杀伤肿瘤细胞，对复发及难治的NK/T细胞淋巴瘤具有较好疗效［5］。本研究采用PD-1抑制剂联合P-Gemox- Dex（吉西他滨+奥沙利铂+地塞米松+培门冬酶，gemcitabine+oxaliplatin+dexamethasone+ peraspartase）方案治疗9例新诊断Ⅲ/Ⅳ期ENKTL患者，取得了较好疗效，报道如下。
1. 对象：回顾性临床资料分析。纳入符合以下标准的新诊断Ⅲ/Ⅳ期ENKTL患者：（1）组织学结果符合2008年世界卫生组织（WHO）淋巴造血组织肿瘤的分类标准，依据Lugano分期标准进行临床分期；（2）年龄18~90岁。排除标准：（1）局限性Ⅰ期、Ⅱ期病例；（2）丙氨酸转氨酶（ALT）≥正常值上限的3倍或总胆红素≥正常值上限的1.5倍；（3）血清肌酐（Scr）≥正常值上限的1.5倍；（4）合并任何不稳定的全身性疾病或难以控制的活动性感染；（5）孕妇或哺乳期妇女。2019年8月至2020年8月，本院共有9例初诊ENKTL患者采用PD-1抑制剂联合P-Gemox-Dex方案进行治疗。所有病例均采用PCR于治疗前后检测血清EBV-DNA。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求。
2. 治疗方案：9例患者均采用PD-1抑制剂联合P-Gemox-Dex。治疗剂量和给药方案为：吉西他滨0.8 g/m2，第1、8天静脉滴注；奥沙利铂100 mg/m2，第1天静脉滴注；地塞米松20 mg/d，第1~4天静脉滴注；培门冬酶3 750 U，第4天皮下注射；PD-1抑制剂200 mg，第9天静脉滴注。该方案每21天重复1次。
3. 疗效判定：在4个周期治疗后采用正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）评价疗效。PET/CT检查能通过显示肿物结构及代谢状况两方面的因素，准确地检测出ENKTL的侵犯范围，对临床分期及预后判断具有重要价值［6］。按照WHO疗效评价标准进行判定，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），并观察患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和不良反应。PFS时间定义为从患者确诊至疾病进展、死亡或随访终点的间隔时间；OS时间定义为从患者确诊至患者死亡或随访终点的间隔时间。
4. 随访：通过门诊复查及电话联系进行随访，每2周随访1次，随访截止时间为2020年10月。
1. 基本资料及血清EBV-DNA感染情况：9例患者临床特征详见表1。初诊时7例患者外周血血清中EBV-DNA阳性，治疗后6例转阴（6/7），转阴中位疗程数为2（表2）。
9例PD-1抑制剂联合化疗治疗的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者临床资料
9例PD-1抑制剂联合化疗治疗的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者临床资料
| 例序 | 性别 | 年龄（岁） | 分期 | 原发部位 | Ki-67（%） | LDH | ECOG评分 | EBER | 疗程数 | 转归 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 女 | 62 | ⅣEB | 鼻腔 | 70 | 升高 | 2 | 阳性 | 4 | CR |
| 2 | 女 | 53 | ⅣEB | 鼻腔 | 65 | 正常 | 1 | 阳性 | 4 | CR |
| 3 | 男 | 55 | ⅣEA | 鼻型 | 85 | 正常 | 2 | 阳性 | 5 | CR |
| 4 | 男 | 51 | ⅢEA | 鼻腔 | 60 | 升高 | 1 | 阳性 | 4 | CR |
| 5 | 男 | 79 | ⅣEA | 鼻腔 | 80 | 正常 | 3 | 阳性 | 4 | PR |
| 6 | 男 | 90 | ⅢEA | 鼻腔 | 75 | 正常 | 3 | 阳性 | 2 | SD |
| 7 | 女 | 56 | ⅢEB | 鼻腔 | 50 | 升高 | 1 | 阳性 | 6 | PR |
| 8 | 男 | 63 | ⅣEB | 鼻腔 | 85 | 正常 | 3 | 阴性 | 5 | CR |
| 9 | 女 | 54 | ⅣEB | 鼻腔 | 90 | 升高 | 2 | 阳性 | 8 | CR |
注：PD-1为程序性死亡受体1；Ki-67为细胞增殖核抗原；LDH为乳酸脱氢酶；ECOG评分为美国东部肿瘤协作组体能状态评分；EBER为EB病毒编码的小RNA；CR为完全缓解；PR为部分缓解；SD为疾病稳定
9例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者EB病毒感染及治疗后转阴情况
9例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者EB病毒感染及治疗后转阴情况
| 例序 | 初诊时EBV-DNA | 治疗转阴情况（转阴疗程数） |
|---|---|---|
| 1 | 2.43×105拷贝/L | 阴性（1） |
| 2 | 1.81×105拷贝/L | 阴性（3） |
| 3 | 1.14×105拷贝/L | 阴性（1） |
| 4 | 2.49×105拷贝/L | 阴性（2） |
| 5 | 2.57×105拷贝/L | 阴性（1） |
| 6 | 阴性 | 阴性 |
| 7 | 1.26×105拷贝/L | 阴性（2） |
| 8 | 阴性 | 阴性 |
| 9 | 3.85×105拷贝/L | 未转阴，1.09×105拷贝/L |
注：EBV为EB病毒
2. 疗效与转归：1例（例7）患者4周期治疗达PR，6周期治疗后未评估；余8例患者，PD-1抑制剂联合化疗结束后，6例获CR，2例获PR，1例为SD。ORR为9/9，CR比例为6/9。
3. 不良反应：主要不良反应为骨髓抑制，表现为Ⅰ~Ⅱ度中性粒细胞减少（6/9），Ⅱ~Ⅲ度血小板减少（5/9）。其次为消化道症状（3/9）、转氨酶升高皮疹（2/9）、手足麻木（1/9），患者均可耐受，经处理后可缓解好转。未见肺炎、甲状腺功能异常、结肠炎等免疫相关的不良事件，无化疗相关死亡病例。
4. 随访结果：截至随访结束，9例患者全部存活。2例PR患者仍处于缓解状态，1例SD患者目前继续治疗中。中位PFS时间为7（2~14）个月，中位OS时间为7（2~14）个月。
ENKTL是一种高度侵袭性T细胞淋巴瘤，中位生存期不足2年［7, 8］。标准CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）和局部放疗（RT）作为ENKTL的一线治疗效果欠佳，主要因为在ENKTL细胞上高表达多药耐药相关蛋白［9, 10, 11］。因此，非蒽环类药物，如甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷、吉西他滨、铂类和L-天冬酰胺酶/培门冬酶被用作一线治疗。
常用于Ⅲ/Ⅳ期ENKTL患者的含L-天冬酰胺酶/培门冬酶的SMILE方案（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷）毒性很高［12］。毒性较小的替代品包括DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和天冬酰胺酶）、AspaMetDex（天冬酰胺酶、甲氨蝶呤和地塞米松）和P-Gemox （培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）。有研究显示，DDGP组的1年PFS和2年OS优于SMILE组（1年PFS率86%比38%，P=0.006；2年OS率74%比45%，P=0.027），DDGP组CR率和ORR明显高于SMILE组（CR率71%比29%，P=0.005；ORR 95%比67%，P=0.018）［13］。AspaMetDex（ORR为14/18，CR率为11/18）和P-GemOx（1、2、3年PFS率分别为45.0%、38.6%和38.6%，OS率分别为76.8%、64.7%和64.7%，ORR为80.0%）方案ORR与SMILE方案相当，毒性较SMILE更小［14, 15］。
研究证实NK/T细胞淋巴瘤患者淋巴细胞PD-1的表达高于健康人，如调节性T淋巴细胞（Treg细胞）、CD4+淋巴细胞等，且与EBV-DNA载量呈正相关［16, 17, 18］。在华西医院的研究中，ENKTL患者病情越严重、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分越高、EBV-DNA拷贝数越高、Ki-67指数越高，则CD4+ T细胞上PD-1表达水平越高；B症状、淋巴细胞减少、疾病进展快、国际预后指数（IPI）高、Ki-67指数高、血清乳酸脱氢酶水平高、血红蛋白浓度低的患者，血浆可溶性PD-L1水平高［18］。EBV感染可通过刺激JAK/STAT通路诱导PD-L1的表达。PD-L1通过EBV编码的潜伏膜蛋白（LMP）-1途径上调［19］。PD-1与其配体PD-L1的结合导致T细胞受体（TCR）介导的T细胞增殖被抑制，即“T细胞耗竭”，T淋巴细胞的功能发生改变，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸［20］。因此，ENKTL对PD-1抑制剂应答率很高。
ENKTL细胞发生凋亡时，EBV-DNA片段被释放到血液中［21］。在中山大学肿瘤防治中心的一项研究中，ENKTL患者治疗前血浆EBV-DNA水平与治疗反应相关，治疗后EBV-DNA水平是PFS和OS的预后因素，血浆中治疗后EBV-DNA阳性可以预测早期ENKTL患者的早期复发和不良预后，并且可以用作最小残留疾病的指标［22］。在本研究中，EBV-DNA转阴比例为6/7，1例未转阴患者评估已达CR状态。
本研究中，9例患者6例获得CR，2例PR，疗效较好，主要不良反应为骨髓抑制，表现为中性粒细胞Ⅰ~Ⅱ度减少，血小板Ⅱ~Ⅲ度减少。其次为消化道症状、转氨酶升高皮疹、手足麻木，患者均可耐受，经处理后可缓解好转。未出现严重的免疫相关不良事件，无化疗相关死亡病例。
PD-1抑制剂在新诊断ENKTL中的研究较少，在本研究中，PD-1抑制剂联合P-Gemox-Dex方案治疗晚期ENKTL患者的ORR、CR率均很高，且不良反应轻微，耐受性良好。但由于本研究样本量较小，研究结果可能具有局限性，PD-1抑制剂联合化疗治疗晚期ENKTL患者的长期疗效仍有待于未来扩大样本量进一步证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
