脓毒症是机体对于感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍^［1］。急性肾损伤（AKI）以多种病因导致的肾功能短时间内急剧下降为特征^［2］， 40%~50%的AKI患者发生脓毒症，并且高达60%的脓毒症患者合并AKI。临床上难以准确定义AKI和脓毒症二者发生的确切时间，将同时符合脓毒症和AKI诊断标准，并排除其他可能引起AKI因素合并症称之为脓毒症AKI。本文将从早期诊断、病理生理机制、诊断、治疗、恢复和随访等方面对脓毒症AKI进行论述。

脓毒症AKI发生率和死亡率高，早期识别和干预至关重要。AKI的诊断基于血清肌酐或尿量的变化，但肌酐或尿量对于早期诊断脓毒症AKI有一定局限性^［3］。利尿剂和液体复苏都会影响尿量，降低了尿量的早期诊断价值；同时，脓毒症时肌肉灌注减少，肌酸产生降低，血清肌酐浓度增高缓慢，限制了肌酐在脓毒症AKI早期诊断中的应用^［4］。肾脏代偿功能强大，肾功能发生严重损伤后，血清肌酐和尿量才明显增高，容易错过最佳的干预时机。由此，寻找新的早期诊断标志物至关重要。

笔者团队在脓毒症AKI的早期诊断方面进行了大量研究，筛选用于脓毒症AKI早期诊断的标志物并探讨其可能机制。通过广泛筛选可能与AKI病理机制相关的300多种小分子物质，发现基质金属蛋白酶抑制剂2（TIMP-2）在发展为AKI的患者尿液中明显升高^［5］。AKI的病因复杂，［TIMP-2］*［IGFBP-7］不仅在脓毒症AKI患者尿中显著升高，而且在心脏手术导致的AKI患者尿液也明显升高^［6］。笔者进一步研究了脓毒症AKI中TIMP-2增高的分子机制，敲低TIMP-2能够降低炎症反应，改善脓毒症AKI^［7］。为了寻找脓毒症AKI的生物标志物，笔者应用质谱方法分析脓毒症AKI大鼠多个时间点尿液蛋白质谱变化，根据尿蛋白变化趋势筛选差异表达的蛋白质，发现了诊断特异性和敏感性较高的尿液标志物^［8］。笔者还探讨了巨噬细胞在脓毒症AKI修复中的作用，应用细胞因子芯片的方法检测巨噬细胞和肾小管相互作用的细胞因子谱，发现调控巨噬细胞极化有助于改善肾损伤，基础研究为脓毒症AKI的诊断和治疗提供了新思路^［9］。其他一些标志物也具有监测早期AKI的潜能，能在血清肌酐升高和尿量减少之前识别肾损伤，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子1（KIM-1）、胱抑素C和肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP），可用于AKI风险分层，识别脓毒症AKI高危人群，早期诊断并进行积极干预。

目前对脓毒症AKI的生理病理机制研究主要聚焦于炎症反应、血流动力学改变、微血管功能障碍、氧化应激、代谢重组等方面^［10］。

1.炎症反应：脓毒症时机体释放大量的炎性细胞因子，激活肾小管管周毛细血管内皮，毛细血管内皮损伤以及肾间质炎性细胞浸润，以致细胞内黏附分子1和血管细胞黏附分子1表达增加，继而活化白细胞，放大炎症反应^［11］，促进了AKI发生发展。

2.血流动力学改变：既往研究认为脓毒症休克引起肾脏缺血，灌注不足是脓毒症AKI的主要因素，但近年来一些大型动物模型研究提示脓毒症AKI中肾血流灌注非但没有减少，反而增加^［12］，这是由于心排出量增加，全身血管扩张，肾脏血流灌注增加，免疫细胞释放大量内源性炎症介质，炎症介质同时扩张入球小动脉及出球小动脉，但出球小动脉的扩张程度高于入球小动脉^［13］，造成肾灌注压降低，肾小球滤过压下降，导致肾小球滤过率下降，最终发生AKI。

3.微血管功能障碍：微血管功能障碍以内皮细胞、平滑肌细胞为主的微血管细胞损伤，内皮损伤、多糖包被脱落以及凝血级联的激活导致微循环障碍，血管通透性增加，内皮细胞间隙扩大，渗出增多，加速白细胞和血小板的运动和粘连，降低血流速度，促进微血栓的形成，进而引起毛细血管闭塞，造成肾小管间质水肿和微循环灌注不足，局部肾组织血流、氧气输送供给不匹配，影响肾小管上皮细胞的灌注，从而引起肾小管细胞损伤^{［14, 15, 16］}。

4.氧化应激：在AKI的发生过程中，氧化与抗氧化作用失衡导致氧化应激，产生大量活性氧簇（ROS），中性粒细胞炎性浸润、氧化产物蓄积、炎性因子以及线粒体功能障碍加剧肾脏损害^［17］。当体内蓄积的ROS超出机体的清除能力时，超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）等抗氧化酶发生脂质过氧化反应，导致细胞蛋白变性以及DNA损伤进而诱发细胞凋亡或坏死^［18］。

5.代谢重组：代谢重组通过激活细胞抗性，增加细胞对损伤的耐受性，从而促进损伤的组织修复和器官功能恢复。脓毒症AKI中，能量的供给和消耗失衡，ROS和诱导型一氧化氮（iNOS）导致线粒体损伤， 细胞内的三磷酸腺苷（ATP）水平降低，肾小管细胞发生坏死和凋亡^［19］。早期代谢重组可减轻器官功能障碍，改善纤维化以及延缓慢性肾脏病（CKD）的进展^{［20, 21］}。正常T细胞通过线粒体氧化磷酸化产能，而活化后的T细胞则依赖于糖酵解途径，这种反应称为Warburg效应^［22］。与免疫细胞相同，肾小管上皮细胞在脓毒症的过程中也存在着代谢重组，损伤早期肾小管上皮细胞从正常状态下的氧化磷酸化转变为有氧糖酵解代谢，进入以合成代谢为主的促炎阶段，释放促炎信号，限制氧化损伤和促进底物的重新分配，同时产生足够的能量避免细胞死亡，为炎性损伤做准备；在此阶段后，再切换回氧化磷酸化，进入以分解代谢为主的抗炎阶段^［20］。

1.控制感染和液体复苏：早期、有效的抗菌治疗能有效降低AKI的发生风险，抗菌治疗每延迟1小时，AKI风险将增加约40%。良好的液体管理策略有助于改善脓毒症和预防器官损伤，ICU内进行的CLASSIC临床试验表明，对脓毒症休克患者限制液体复苏有助于改善肾损伤预后^［23］，肾脏微循环改变与舌下微循环的改变同步，关注舌下微循环变化有助于优化脓毒症AKI患者的液体管理。

2.血管活性药物：去甲肾上腺素是感染性休克的首选药物， 一项多中心试验表明，在合并轻度AKI的感染性休克患者中，使用去甲肾上腺素联合小剂量血管加压素有助于延缓肾功能恶化、肾脏替代治疗（RRT）使用率以及死亡率^［24］。然而，脓毒症AKI发生之前，肾髓质已发生组织缺血缺氧，而去甲肾上腺素可能会加重髓质缺血缺氧程度^［25］，引起肾功能长期损伤。

3.RRT：RRT有助于维持AKI患者体液和电解质平衡，防止肾功能进一步降低，清除炎症介质，促进肾功能恢复^［26］，但RRT的时机、剂量与方式尚无定论，在KDIGO 2级的患者中，早期进行RRT可能加重肾损伤，而在外科术后脓毒症AKI中，早期RRT则有助于降低死亡率^［27］。

4.新型药物治疗：目前尚无针对脓毒症AKI的特异性药物，多种新药处在研发阶段。有临床研究证明，人重组碱性磷酸酶、血管紧张素Ⅱ、左卡尼汀等药物对脓毒症AKI有一定疗效。人重组碱性磷酸酶在短期内对肾功能无明显改善作用，但可改善脓毒症AKI患者28 d病死率^［28］。血管紧张素Ⅱ可改善生存率，促进肾功能恢复^［29］。此外，苯硫代丁酸（PTBA）是一种脱乙酰化酶的抑制剂，在脓毒症AKI动物模型中表现出改善肾功能和降低纤维化的作用^［30］。

2017年美国“急性疾病质量倡议（ADQI）”达成了关于肾脏功能恢复的共识^［31］。多种因素影响脓毒症AKI肾功能恢复，包括AKI发病前的基础肾功能、AKI严重程度、持续时间和AKI发作次数等。与其他原因引起的AKI相比，脓毒症AKI患者的院内死亡风险更高，住院时间更长。脓毒症导致的多器官功能衰竭中，肾脏通常是最晚恢复功能的器官之一，可能需要数周至数月的RRT；32%的脓毒症AKI患者在肾脏损伤恢复后多次复发AKI；部分脓毒症AKI患者在恢复期内仍有发生慢性肾脏的风险^［4］；严重脓毒症患者90 d内再次因AKI住院的风险比非脓毒症的患者高2.5倍^［32］。炎症反应、纤维化和血管内皮细胞脱落导致组织持续缺血缺氧，加剧间质纤维化，肾功能恢复延迟，甚至发展为CKD。因此应在出院后对患者的肾脏恢复情况定期进行评估和随访，监测肾脏功能和恢复情况，并优化CKD治疗。

综上，脓毒症AKI是一种常见的危重症疾病，发病率逐年上升。微循环障碍、炎症反应、氧化应激等多种因素相互作用导致AKI的发生，生物标志物的研究有助于早期识别脓毒症AKI患者，并及时进行干预。深入探讨脓毒症AKI的发病机制是未来研究的方向，可为脓毒症AKI患者提供更为精确的治疗方案。