人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌临床占比20%左右。近年来，针对HER2的生物靶向药物成为治疗乳腺癌的重要突破。近年来，帕妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等新的抗HER2药物不断研发成功上市，在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得良好效果，改变了临床实践。但规范治疗是保证相关疗效的前提，为了更好地规范HER2阳性乳腺癌临床合理诊疗，做到“合适人群、合理时机、合适方案”，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，根据2016年发表的“人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识”及《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》，结合近期国内外研究进展进行了更新，以供国内外同道参考。
人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要预测指标。抗HER2药物曲妥珠单抗的临床应用，改变了乳腺癌的诊治模式，大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，是乳腺癌靶向治疗的重要突破。近年来，帕妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等新的抗HER2药物不断研发成功上市，在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得良好效果，改变了临床实践。为了更好地规范HER2阳性乳腺癌临床合理诊疗，做到“合适人群、合理时机、合适方案”，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，根据2016年发表的“人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识”［1］及《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》［2］，结合近期国内外研究进展，专家讨论后更新共识如下。
1.正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态，对乳腺癌的临床治疗和预后判断至关重要。
2. HER2阳性的乳腺癌患者各阶段都需要使用HER2靶向药物治疗，标准检测很重要。
3.要求对所有新诊断的浸润性乳腺癌进行HER2检测。只要有可能获取肿瘤组织，建议对复发灶或转移灶进行HER2检测。
4.HER2的检测，须经有质量保证的病理实验室标准免疫组化（IHC）检测或原位杂交（ISH）检测。特别强调组织标本的标准采样、及时在4%中性甲醛溶液中充分固定及其他标准检查操作程序。
5.HER2 阳性包括IHC 3+和（或）荧光原位杂交（FISH）阳性；IHC 2+，应进一步通过ISH等方法进行HER2基因扩增检查，目前的原位杂交方法包括FISH、显色原位杂交法（CISH）、银增强原位杂交（SISH）等方法进行HER2基因扩增检测；IHC1+或IHC0，则可判断为HER2阴性。
6.HER2 阳性判断也可以通过ISH检测，双探针ISH的结果判读标准如下：（1）当HER2/CEP17比值≥2.0且平均HER2拷贝数/细胞≥4.0时为HER2阳性；（2） HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2拷贝数/细胞<4.0时为HER2阴性；（3） HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2拷贝数/细胞≥6.0，建议对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为FISH阳性；（4） HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2拷贝数/细胞<6.0，但≥4.0，此种情况建议重新计数至少20个细胞核中的信号，如果结果改变，则对两次结果进行综合判断分析。如仍为上述情况，需要在FISH报告中备注：此类患者HER2状态的判断需结合IHC结果，若IHC结果为3+，HER2状态判为阳性。若IHC结果为0、1+或2+，HER2状态应判为阴性；（5）HER2/CEP17比值≥2.0，但平均HER2拷贝数/细胞<4.0，建议对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为FISH阴性。建议在报告中备注：在现有的临床试验数据中，缺乏充分依据显示此部分患者能从抗 HER2 靶向治疗中获益，对此组特殊人群尚需积累更多循证医学依据。
7.复发转移性乳腺癌患者应尽量再检测HER2，以明确复发转移灶的HER2状态。特别是患者病情发展不符合HER2状态特点，更应重新检测［4］。
8.基于HER2低表达患者可能从新型抗体偶联药物治疗中获益，且已有临床研究正在进行。因此，临床中在原有HER2阴性定义的基础上，将HER2 IHC1+或IHC2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达。鉴于HER2蛋白低表达及阳性表达对于患者治疗及预后有重要意义，建议在每次染色过程中都加入阳性和阴性对照。
抗HER2治疗为基础的药物治疗，已经成为HER2阳性早期乳腺癌的基础方案。有效的新辅助治疗，可以获得更高的病理学完全缓解（pCR），而pCR患者较非pCR者有更长的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗，比单用化疗有更高的pCR率，奠定了曲妥珠单抗在新辅助治疗中的基础地位。进一步研究提示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的“双靶”联合化疗，可进一步提高HER2阳性乳腺癌pCR率。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗近年关键性临床研究见表1，NOAH研究结果证实了曲妥珠单抗新辅助治疗的获益。NeoSphere研究［4］证实，在曲妥珠单抗联合化疗基础上，再联合帕妥珠单抗能够进一步提高HER2阳性患者的pCR率。PEONY研究［5］进一步在亚洲人群验证了NeoSphere研究结果。KRISTINE研究［6］证明了紫杉醇+卡铂联合曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）（TCbHP）方案在新辅助治疗中的有效性和安全性。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床研究
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床研究
| 研究 | 治疗组 | 对照组 | 入组时间 | 入组例数 | 入组条件 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NOAH | AT-T-CMF+H | AT-T-CMF | 2002~2005 | 235 | 1.T3N1或T4（包括炎性乳腺癌）；2.任何T， N2~3（包括同侧锁骨上淋巴结） | pCR率：有H组43%、无H组22% |
| NeoSphere | T*HP | T*H； HP； TP | 2007~2009 | 417 | 1.T2~3，N0~1；2. T2~3，N2~3；3. T4（包括炎性 乳腺癌）；4. 任何N | pCR率：T*HP组 45.8%、T*H组 29.0%；5年PFS：T*HP组 86%、T*H组 81% |
| KRISTINE | T-DM1+P | T*CbH+P | 2014~2015 | 444 | Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌 | pCR率：T-DM1+P组44.4%、TCbH+P组55.7%；3年EFS：T-DM1+P组85.3%、TCbH+P组94.2% |
| PEONY | T*HP | T*H | 2016~2017 | 329 | 早期乳腺癌（T2~3, N0~1, M0）或LABC (T2~3, N2~3, M0; T4, 任何N, M0)，且原发肿瘤>2 cm | pCR率：双靶39.3%、单靶21.8% |
注：HER2为人表皮生长因子受体2；A为多柔比星；C为环磷酰胺；Cb为卡铂；F为氟尿嘧啶；H为曲妥珠单抗；M为甲氨蝶呤；P为帕妥珠单抗；T为紫杉醇；T*为多西他赛；pCR为病理学完全缓解；PFS为无病进展生存期；EFS为无事件生存；LABC为局部晚期乳腺癌
随着越来越多HER2阳性乳腺癌接受术前新辅助治疗，这些患者已经不能遵循术后辅助治疗的研究结果来决定后续治疗。KRISTINE研究显示，新辅助接受TCbHP治疗达到pCR的患者，术后继续完成1年双靶向治疗，3年无浸润性肿瘤复发生存（iDFS）率可达97.5%，而未达到pCR的患者3年iDFS率为84.2%。KATHERINE研究［7］结果显示，无论新辅助采用双靶还是单靶治疗，对于非pCR的患者，T-DM1辅助治疗的效果均优于曲妥珠单抗，中国人群亚组结果与总体人群一致。需要注意，该研究中术前接受双靶联合化疗的比例并不高。同时，目前缺乏直接对比T-DM1与H+P双靶辅助治疗疗效的研究数据。
专家建议：
1.HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗优先考虑含曲妥珠单抗的方案。专家普遍认为，在新辅助治疗阶段，凡是适合单靶向治疗的患者，均可以考虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗。
2.优先选择紫杉类化疗联合双靶向治疗，如TCbHP方案，6个周期；也可以选择THP方案，但临床研究中方案设计为THP 新辅助治疗 4 个周期后手术，术后暂停双靶向治疗，完成 3 个周期的氟尿嘧啶+阿霉素+环磷酰胺（FEC） 后再继续双靶向治疗，专家对此方案的临床可行性存有争议。专家对蒽环序贯紫杉类联合双靶的方案（AC-THP）接受程度较低。
3.鼓励研究者设计符合科学性和伦理学要求的临床研究。
4.HER2阳性新辅助治疗应完成预先计划的治疗周期，只有完成标准疗程后的病理学结果，才能根据是否达到pCR，并结合新辅助治疗靶向药物使用情况，决定后续辅助治疗。
5.术前接受抗HER2新辅助治疗的患者，术后辅助治疗策略要根据新辅助治疗方案和术后病理结果决定，建议：（1）新辅助治疗达到pCR患者，术后辅助治疗应继续原来的靶向治疗。术前仅使用曲妥珠单抗的患者，可以继续曲妥珠单抗；基于术后辅助治疗的临床研究结果，也可考虑采用双靶向治疗。（2）未达到pCR的患者，若术前抗HER2治疗仅使用曲妥珠单抗的患者，可考虑双靶向治疗或T-DM1；若术前已经使用抗HER2双靶治疗，优先推荐T-DM1的辅助治疗，也可考虑双靶向治疗。
HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，加用曲妥珠单抗，可显著降低复发和死亡风险，已成为HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准靶向治疗。后续研究显示，在含曲妥珠单抗方案的基础上，同期联合帕妥珠单抗，或完成1年曲妥珠单抗后序贯奈拉替尼，可进一步提高部分患者的疗效。
有关重要的临床研究结果改变了HER2阳性早期乳腺癌治疗模式（表2）。HERA研究［8］证明化疗后加曲妥珠单抗显著改善预后。B-31/N9831研究［9］确立了AC-TH优于常规AC-T化疗。BCIRG 006研究［10］确立了TCbH方案也优于AC-T。APT研究［11］显示小肿瘤患者使用wTH方案的3年无侵袭性疾病生存率可达98.7%。对于双靶向辅助治疗，APHINTY研究［12］结果首次证实了在高复发风险HER2阳性乳腺癌患者中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗能够进一步提高iDFS，淋巴结阳性亚组获益更加显著。ExteNET研究［13］提示在完成1年曲妥珠单抗治疗后序贯1年奈拉替尼，能够提高Ⅱ~Ⅲ期 HER2 阳性乳腺癌患者的iDFS，但是伴随着较高的腹泻发生率，同时缺少在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗1年辅助治疗后的数据。
HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗临床研究
HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗临床研究
| 研究 | 治疗组 | 对照组 | 入组例数 | 入组条件 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|---|
| N9831/B31 | AC-TH | AC-T | 4 046 | 淋巴结阳性；或高危淋巴结阴性（肿瘤>2 cm，HR阳性； 或肿瘤>1 cm，HR阴性）；排除转移性疾病患者 | 10年DFS率：73.7%与62.2% 10年OS率：84%与75.2% |
| BCIRG006 | T*CbH AC-T*H | AC-T* | 3 222 | 淋巴结阳性；或高危淋巴结阴性（至少以下4项标准 之一：肿瘤>2 cm，HR阳性，组织学分级2~3，<35岁）； 排除T4，或N2，或已知N3，或M1患者 | 10年随访OS获益见于AC-TH 和T*CbH |
| Jones et al | TC4H | 无 | 493 | 淋巴结阳性或阴性，对于阴性患者，对肿瘤直径下限 无要求；排除ⅢA期、ⅢB期，或局部晚期，或Ⅳ期患者 | 3年DFS率：96.9% 3年OS率：98.7% |
| APT | wTH | 无 | 410 | 肿瘤直径≤3 cm；若存在前哨淋巴结微转移灶 （<0.2 mm），需解剖证实无进一步淋巴结转移； 排除前哨淋巴结或腋窝较大转移 | 7年DFS率：93.3% 7年无LRR生存率：98.6% |
| APHINITY | 化疗+H+P | 化疗+H | 4 805 | 淋巴结阳性或阴性, 肿瘤>1 cm | 6年OS率：94.8%与93.9%；6年iDFS率：90.6%与87.8%；对于淋巴结阳性高危亚组，6年iDFS：87.9%与83.4% |
| ExteNET | 奈拉替尼 | 安慰剂 | 2 840 | 最初为：1~3期，随机化前已完成H新辅助和辅助 治疗≤2年；2010年修订为：2~3期，已完成H治疗≤1年 | 5年随访iDFS率：90.2%与87.7% |
注：HER2为人表皮生长因子受体2；A为多柔比星；C为环磷酰胺；DFS为无疾病生存；Cb为卡铂；H为曲妥珠单抗；HR为风险比；iDFS为无浸润性疾病生存；LRR为局部复发；OS为总生存；P为帕妥珠单抗；T为紫杉醇；T*为多西他赛
专家建议：
1.曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗增加心脏毒性，所以不建议与蒽环类化疗药同时使用，但可与紫杉类化疗合用，也可以与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。
2.淋巴结阳性的患者，推荐优先选择帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶向治疗方案，用药时间为1年。辅助化疗方案可选择紫杉类和蒽环或紫杉类和铂类，6~8个周期，如AC-THP、TCbHP。
3.淋巴结阳性的患者，无论激素受体阳性还是阴性，都可以在1年曲妥珠单抗辅助治疗后序贯奈拉替尼强化治疗。若辅助治疗已经接受双靶向治疗，部分专家认为也可考虑采用奈拉替尼后续强化治疗。
4.淋巴结阴性的患者，原则上选择单靶向治疗为主的方案，如AC-TH、TCbH。但伴有其他高危因素（如肿瘤>5 cm、HR阴性）的患者，也可以考虑双靶辅助治疗。
5. 对于复发风险较低的患者（肿瘤≤2 cm且淋巴结阴性）建议采用TC+H或wTH方案。
6.对于激素受体阳性无需化疗或不能耐受化疗者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗也是可选方案。
对于复发转移性或首诊Ⅳ期HER2阳性乳腺癌，研究显示抗HER2治疗可以带来明显获益，提示要接受抗HER2为主的治疗方案。需要根据患者既往用药情况、激素受体情况、一般体质状态选择合适的靶向联合治疗方案。
1.曲妥珠单抗为主的抗HER2研究：H0648g和M77001研究［14, 15］证实，在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗，能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位。CHAT研究［16］证实，对于能够耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛+卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更好，尤其适用于考虑维持治疗的患者。CLEOPATRA研究［17］证实，多西他赛联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗较多西他赛联合曲妥珠单抗单靶治疗，可明显延长PFS和OS。吡咯替尼Ⅱ期［18］研究，纳入了部分既往未使用过曲妥珠单抗的患者，结果显示吡咯替尼联合卡培他滨相比拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS。HOPE研究［19］结果表明，伊尼妥单抗联合长春瑞滨，治疗既往未接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌，比单用长春瑞滨显著延长PFS。临床研究结果显示，在我国获批上市的曲妥珠单抗生物类似药，与曲妥珠单抗具有同样的临床效应，因此在临床实践中同样可以作为抗HER2单抗的选择。
2.曲妥珠单抗失败后的抗HER2治疗：EGF100151研究［20］显示，拉帕替尼联合卡培他滨较单药卡培他滨可延长疾病进展时间。EMILIA研究［21］证实，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药T-DM1治疗有更显著的PFS和OS获益。PHENIX 研究［22］结果显示，对于紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨，较单用卡培他滨可提高客观缓解率（ORR）和 PFS，对照组中患者在疾病进展后序贯接受吡咯替尼单药治疗，仍然可以有较好的获益。PHOEBE研究［23］结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨组的PFS明显优于拉帕替尼联合卡培他滨组。NALA研究［24］显示，既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，奈拉替尼联合卡培他滨，比拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS。DESTINY-Breast01研究［25］显示，抗HER2 ADC药物DS8201在晚期乳腺癌患者，特别是后线治疗中显示出明显临床获益。HER2CLIMB研究［26］显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗+卡培他滨后线治疗显著延长PFS及OS，特别是对于脑转移患者，显著降低了疾病进展或死亡风险。
专家建议：
1.应充分告知所有HER2阳性复发转移乳腺癌患者，及时接受HER2靶向治疗的有效性及必要性。
2.对于既往未使用过曲妥珠单抗的患者，首选治疗应该是曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体情况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择合理的联合治疗方案。专家组优先推荐紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗（THP）；此外，化疗+曲妥珠单抗及吡咯替尼+卡培他滨方案也是可选方案。
3.对于既往使用过曲妥珠单抗的患者，需根据既往曲妥珠单抗疗效判定，若既往新辅助治疗有效、辅助治疗结束1年以后复发、或解救治疗有效后停药，则考虑采用抗HER2单抗，包括曲妥珠单抗、伊尼妥单抗及生物类似药。
4.对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，优先推荐吡咯替尼联合卡培他滨，也可采用T-DM1治疗，吡咯替尼单药或联合其他化疗、拉帕替尼联合卡培他滨也是可选方案。
5.曲妥珠单抗及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败患者的后线抗HER2治疗，目前临床中并无标准，专家建议结合患者既往靶向药物使用和获益情况合理决策，可选择的方案有：（1）T-DM1；（2）DS 8201；（3）更换另一类TKI药物；（4） H+P双靶联合其他化疗。
6.HER2阳性/HR阳性的复发转移性乳腺癌，优先考虑抗HER2药物联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者，也可考虑联合内分泌治疗，还可考虑联合CDK4/6抑制剂。抗HER2药物联合化疗达到疾病控制的患者，可考虑停化疗，采用抗HER2药物联合内分泌维持治疗。
7.抗HER2治疗联合化疗有效者应持续至少6~8周期，根据肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度，可考虑停化疗，采用抗HER2药物维持治疗，基于目前国内药物的可及性，专家组建议尽量不要随意停用抗HER2治疗。
8.HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的局部治疗后，可考虑继续使用原靶向治疗方案，必要时更换为TKI药物。
临床研究的发展大大改善了HER2阳性乳腺癌的临床实践，提高了患者的预后生存，因此专家组鼓励各个阶段的患者积极参与科学设计的临床研究。同时，专家组支持临床工作者积极开展HER2阳性乳腺癌真实世界研究，以帮助解决目前临床中无需随机或难以随机的科学问题，比如T-DM1对比吡咯替尼用于晚期乳腺癌，以及新辅助治疗非pCR患者后续双靶与T-DM1的选择问题。
生物类似药，是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药（主要为原研药）具有相似性的治疗用生物制品。其在上市时受到严格的法规监管，需要提供完整的证实相似性的药学、非临床和临床试验数据。因此，生物类似药与参照药在质量、安全性及有效性方面不存在有临床意义的差别，它的应用在一定程度上可提高药品的可及性，节约医疗成本。
随着精准医学时代的到来，HER2阳性乳腺癌诊疗取得了长足的发展，HER2检测技术的不断完善以及结果读取的标准化为抗HER治疗提供了坚实的基础。抗HER2新药的研发及临床研究的进展则提供了更多的治疗选择并改善了患者的生存［26］。作者以现有的循证依据更新了诊疗共识，希望病理科、影像科临床学科继续紧密合作，以标准的组织及分子病理学为基础，结合科学合理的综合治疗，遵循治疗指南，结合临床经验，尊重患者意愿，合理安排各阶段治疗，改善患者生活质量，提高生存率。
专家组成员（按姓氏汉语拼音排列）：程晶（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；崔树德（河南省肿瘤医院）；范志民（吉林大学第一医院）；冯继锋（江苏省肿瘤医院）；耿翠芝（河北医科大学第四医院）；黄建（浙江大学医学院附属第二医院）；江泽飞（解放军总医院肿瘤医学部）；姜军（陆军军医大学第一附属医院）；蒋宏传（首都医科大学附属北京朝阳医院）；金锋（中国医科大学第一附属医院）；厉红元（重庆医科大学附属第一医院）；廖宁（广东省人民医院）；刘健（福建省肿瘤医院）；刘强（中山大学孙逸仙纪念医院）；刘荫华（北京大学第一医院）；刘月平（河北医科大学第四医院）；刘运江（河北医科大学第四医院）；刘真真（河南省肿瘤医院）；欧阳取长（湖南省肿瘤医院）；潘跃银（中国科学技术大学附属第一医院）；庞达（黑龙江省肿瘤医院）； 任国胜（重庆医科大学附属第一医院）； 邵志敏（复旦大学附属肿瘤医院）； 宋尔卫（中山大学孙逸仙纪念医院）； 孙刚（新疆医科大学附属肿瘤医院）；孙涛（辽宁省肿瘤医院）；唐金海（江苏省人民医院）；佟仲生（天津医科大学附属肿瘤医院）；王海波（青岛大学附属医院）；王建东（解放军总医院第一医学中心）；王坤（广东省人民医院）；王殊（北京大学人民医院）；王树森（中山大学附属肿瘤医院）；王涛（解放军总医院第五医学中心）；王翔（中国医学科学院肿瘤医院）；王晓稼（浙江省肿瘤医院）；王昕（中国医学科学院肿瘤医院）；王永胜（山东省肿瘤医院）；吴炅（复旦大学附属肿瘤医院）；徐兵河（中国医学科学院肿瘤医院）；严颖（北京大学肿瘤医院）；殷咏梅（江苏省人民医院）；余之刚（山东大学第二医院）；袁芃（中国医学科学院肿瘤医院）；张斌（辽宁省肿瘤医院）；张建国（哈尔滨医科大学附属第二医院）；张瑾（天津医科大学附属肿瘤医院）；张频（中国医学科学院肿瘤医院）；张清媛（黑龙江省肿瘤医院）
所有作者均声明不存在利益冲突
