甲状腺自身免疫（thyroid autoimmunity，TAI）是一种T细胞介导的器官特异性自身免疫病，以甲状腺自身抗体阳性为特征，甲状腺自身抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）等。在育龄女性中，甲状腺自身抗体阳性率为5~15%^［1］。

不孕症是指一对配偶未采取避孕措施，有规律性生活至少12个月未能获得临床妊娠。广义的不孕症包括不能妊娠和不能获得活产两个方面。在过去的20多年中，研究者们致力于找到不孕症可治疗的危险因素，其中甲状腺自身免疫和甲状腺功能紊乱引起了人们的注意^［2］。既往研究发现，TPOAb阳性的女性患不孕症的概率高于阴性对照组（RR= 2.25，95%CI：1.02~5.12）^［3］；不孕症女性TAI发病率高于对照组（19% 比13%，P=0.047）^［4］。另外，TAI患者自发性流产的风险较对照组升高2~3倍^{［5, 6］}；复发性流产的女性TGAb和（或）TPOAb阳性的概率高达25%^{［7, 8］}。因此，我国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南^［9］支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。本综述总结甲状腺自身免疫、左甲状腺素治疗对女性不孕及辅助生殖影响的最新研究进展。

甲状腺相关蛋白在生殖系统广泛表达，甲状腺激素受体、脱碘酶、甲状腺激素转运体在卵巢、子宫内膜、胎盘及胎儿组织均有表达^［10］。卵巢上皮细胞、卵细胞、颗粒细胞均表达甲状腺素受体TRα₁、TRα₂、TRβ₁以及促甲状腺激素（TSH）受体，在不同的卵泡发育时期，这些蛋白质的表达水平不同^［11］。同样的，子宫内膜在月经周期中不同时间，这些蛋白质的表达水平也不同^［12］。除直接作用于女性生殖器官外，甲状腺激素还可能通过与卵泡刺激素（FSH）协同，促进颗粒细胞增殖^［13］。通过促进金属蛋白酶（MMP）表达，增强绒毛外滋养细胞的侵入潜能；在种植窗内增强子宫内膜容受性^［14］。

2011年Monteleone等^［15］首次在卵泡液中发现了甲状腺自身抗体（TGAb和TPOAb），浓度与受试者血浆甲状腺自身抗体浓度呈正相关。研究者提出假说，甲状腺自身抗体可能在次级卵泡成熟期间越过血-卵泡屏障，抗体的细胞毒性作用直接作用于卵细胞，导致卵细胞质量和受精潜能下降。2017年该团队通过免疫细胞化学研究在卵泡液中提取出的颗粒细胞表面发现了甲状腺过氧化物酶（TPO）的表达，提示TPOAb可能直接攻击卵巢组织上的TPO抗原^［16］。

既往文献广泛报道TAI与其他器官特异性或系统性自身免疫疾病存在联系，如多腺体自身免疫综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等^［17］。通过研究TAI与抗磷脂抗体综合征（APS）的关系发现，TAI女性合并抗磷脂抗体阳性的比例增高^［18］。

甲状腺自身免疫导致不良妊娠结局的假说是Stagnaro-Green等^［19］于1990年首次提出的，报告了甲状腺自身免疫与流产的关系。在过去的20年里，众多专家学者对该问题开展研究，其结果具有争议。2017年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南^［20］总结既往研究，认为甲状腺自身免疫与散发自发性流产之间有确切的关系，其作用机制尚不明确。至于复发自发性流产，由于其潜在的原因众多，内分泌紊乱只占其中的15~20%^［21］，因此甲状腺自身免疫与复发自发性流产的关系较弱。

最近几项研究对该观点提出了质疑：一项前瞻性研究纳入1 228例有流产史并计划妊娠的女性，发现在甲状腺功能（甲功）正常的女性中，甲状腺抗体阳性与否，对其备孕时间（计划妊娠至临床妊娠）、流产率、活产率均未见显著影响，65%女性可在6个月内受孕^［22］。但该研究排除了已知的不孕症、盆腔炎性疾病、输卵管梗阻、子宫内膜异位症、排卵障碍、子宫异常和多囊卵巢综合征人群，上述疾病均与妊娠率的降低和（或）不良妊娠结局有关。并且有多项研究指出甲状腺自身免疫与子宫内膜异位症^［23］、多囊卵巢综合征^［24］之间的潜在关系。对于甲状腺自身免疫是否影响上述人群的妊娠结局及其作用机制，需要进一步的研究。一项观察性队列研究针对甲功正常、反复流产的妇女，纳入TAI组20例，对照组110例，两组染色体正常胚胎流产率差异无统计学意义（TAI组42%，5/12；对照组56%，28/50）^［25］。该研究样本量较小，甲状腺自身免疫和流产的相关性有待进一步进行大样本量研究证实。

体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是不孕症患者获得妊娠的重要途径。近年来，多项研究从获卵数、胚胎质量、着床率、临床妊娠率、流产率、活产率等多个指标入手，探究TAI是否影响IVF-ET结局及其产生影响的环节与方式，其结果存在争议。

2011年一项小样本前瞻性队列研究（n =31）发现，甲功正常、甲状腺抗体阳性组的卵子受精率、A级胚胎和妊娠率均低于阴性对照组。且所有抗体阳性成功妊娠的妇女均为卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）助孕，阴性组成功妊娠的妇女仅40%通过ICSI。ICSI用人工方式越过了精子与透明带的反应，该研究提示TAI对自然受精过程可能存在影响，且这种影响可通过ICSI消除^［15］。2016年，Unuane等^［26］回顾性研究了甲功正常、接受IVF/ICSI女性2 406例，TAI组与对照组的6周期累计活产率（47%与47%）与期望活产率（65%与76%）差异无统计学意义。推测ICSI应用的增多使得TAI组获得了与对照组相匹配的累计活产率，与上述研究一致。

一项荟萃分析纳入12项队列研究（n=4 876），发现TAI组行IVF/ICSI后，活产率降低（OR=0.73，95%CI：0.54~0.99），流产率升高（OR=1.44，95%CI：1.06~1.95），临床妊娠率未见显著降低（OR=0.90，95%CI：0.77~1.06）。认为TAI对辅助生殖结局的影响不通过获卵、受精、胚胎着床等过程影响临床妊娠率，而是增加了流产率，从而降低了活产率。但该文献纳入的队列研究样本量小（样本量在54~873），TAI组年龄及TSH高于对照组，组间可比性差^［27］。而另一项荟萃分析纳入了4项研究，均为ICSI助孕，共1 855个周期（TAI组290例，对照组1 565例），发现TAI不增加甲功正常女性接受ICSI后早期流产率（OR=0.95，95%CI：0.48~1.87），不降低其临床妊娠率（OR=1.10，95%CI：0.63~1.90）。研究者认为ICSI的应用降低了TAI组的流产率，使之具有与对照组相匹配的活产率^［28］。

最近，Poppe等^［29］团队针对TAI是否影响体外受精结局开展了一项单中心横断面研究，纳入甲功正常的不孕女性279名，包括297个周期和1 168枚胚胎，研究表明TAI对获卵数、受精率以及胚胎质量均无显著影响。我国学者回顾性研究了TAI对拟行IVF/ICSI不孕女性卵巢储备、妊娠结局和子代健康状况的影响。TAI组与对照组抗苗勒氏管激素（AMH）水平、窦卵泡计数（AFC）、不同年龄段卵巢储备功能下降（DOR）的发生率差异无统计学意义；两组临床妊娠率、活产率及不良妊娠结局差异也无统计学意义^［30］。以上两项研究不仅否定了TAI对IVF/ICSI结局的影响，也否定了TAI对卵巢储备和胚胎质量的影响。

IVF/ICSI助孕越过了一些自然受孕过程中可能会受TAI影响的重要环节，为进一步探究TAI与不孕症的关系，研究者们针对接受宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）治疗的女性展开研究：一项回顾性研究纳入甲功正常、接受IUI女性3 143名，然而，TPOAb阳性较对照组临床妊娠率（OR=1.04，95%CI：0.63~1.69）、流产率（OR=0.98，95%CI：0.62~1.55）及活产率（OR=0.74，95%CI：0.23~2.39）差异无统计学意义^［31］。俄罗斯一项前瞻性队列研究（n=497）也得出了相似的结论：TPOAb、TGAb阳性组与对照组行IUI助孕后临床妊娠率差异无统计学意义^［32］。

2013年一项荟萃分析纳入3个随机对照研究，发现对于亚临床甲功减退、辅助生殖助孕的女性，LT4干预能够降低流产率（RR=0.45，95%CI：0.24~0.82），提高活产率（RR=2.76，95%CI：1.20~6.44），但该研究样本量小（n=220），统计效能低，甲功基线特征存在明显异质性^［33］。对于甲功正常、甲状腺自身免疫抗体阳性的正常备孕女性，目前尚无充足证据证明LT4可以提高该类人群的生育能力，2017年ATA指南^［20］及2019年我国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南^［9］对于此类人群治疗与否均无建议。对于甲功正常、甲状腺自身免疫抗体阳性、拟行辅助生殖或有不明原因流产史的女性，亦无充足证据证明LT4治疗能够改善妊娠结局，但权衡潜在风险，小剂量LT4治疗较为安全，2017年ATA指南^［20］及2019年我国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南^［9］推荐LT4治疗，起始剂量为25~50 μg/d。

2017年本院生殖中心针对甲功正常、TPOAb阳性、行IVF助孕的不孕症女性开展了一项大型随机对照研究（POSTAL），干预组与对照组分别纳入300例患者，干预组根据TSH是否≥2.5 mU/L及体重是否≥50 kg给予LT4 25~50 μg/d。两组流产率、临床妊娠率、活产率差异无统计学意义。提示LT4治疗并不能降低甲状腺自身免疫女性的流产率以及改善辅助生殖结局。POSTAL研究为2017年之前发表的文献中最大样本量的随机对照研究，且LT4干预剂量考虑了基线TSH的水平和体重。然而诊断临床妊娠后，一般人群流产的发病率为8~20%，甲状腺自身免疫女性流产率可高达30%，该研究中流产率在10%左右，是因为排除了流产的高危人群，如反复流产、合并其他自身免疫性疾病等。对于该人群，需进一步研究证据^［34］。2019年新英格兰杂志上发表的一项大型多中心随机对照研究，纳入甲功正常、TPOAb阳性且有流产史或不孕史的女性952例，476例予LT4 50 μg/d，476例予安慰剂，主要终点指标临床妊娠率、活产率，干预组与对照组之间差异无统计学意义；次要终点指标流产率、早产率和新生儿结局之间差异也无统计学意义。该研究初期仅纳入有1、2或3次以上流产史的妇女，但因为TPOAb检出率低于预期，研究者增补接受不孕症治疗的女性也作为受试人群；受孕方式既包含自然妊娠，也包含辅助生殖助孕；该研究重点关注流产的高危人群，故流产率高于既往研究，一定程度上降低了研究结果的普适性^［35］。上述两个大型随机对照研究是在2017年ATA指南^［20］发布以后发表的，证实了有流产史和拟行辅助生殖技术助孕的女性，若甲功正常，甲状腺自身抗体阳性，LT4治疗不能降低流产率，提高活产率。挪威一项大型多中心随机对照研究（T4-Life trial）临床试验正在进行中，这项研究目的是验证LT4治疗能否改善甲功正常、TPOAb阳性、有复发性流产史妇女的活产率^［36］。临床试验数据有待发表。

近年来越来越多的研究也关注到孕期LT4治疗的风险，一项纳入5 405名亚临床甲功减退孕妇的美国队列研究发现，对于TSH2.5~4.0组^［37］LT4干预对降低流产率并无明显作用（OR=0.91，95%CI：0.65~1.23）；且安全性数据提示，该组LT4干预后高血压、子痫风险增加（OR=1.76，95%CI：1.13~2.74；OR=1.75，95%CI：1.08~2.84）^［38］。一项前瞻性研究表明母亲孕期甲状腺素水平过高或过低都会对子代智商和大脑形态产生不利影响，强调了孕期甲功监测的必要性，以及LT4补充治疗的潜在风险^［39］，对于孕前及孕期LT4补充治疗应更加慎重。

近年来多项研究为TAI如何影响女性生殖功能提供了新的证据，可总结为以下三种假说：一是甲状腺自身免疫造成甲状腺内分泌功能相对受损，从而对生殖系统产生不良影响；二是甲状腺自身抗体对卵巢组织及女性生殖系统其他组织器官有直接损伤作用；三是甲状腺自身抗体仅是反映自身免疫异常的标志物，真正影响女性生殖功能的是其他自身免疫过程，而不是甲状腺自身抗体。对于TAI是否影响妊娠及辅助生殖结局，目前研究具有争议。对于合并TAI的不孕女性，最近两项大型随机对照研究均表明LT4治疗不能改善其妊娠结局，且有研究提示LT4补充治疗的潜在风险，希望未来更多的随机对照研究能够为甲状腺自身免疫不孕症女性是否应进行LT4治疗增添新的证据。