人体内的微生物可通过多种机制调控机体免疫系统的发育和功能，从而影响人类健康以及疾病的发生发展。反之，免疫系统也可影响人体微生态的构成和功能。随着微生态学和免疫学相关研究的深入，衍生出一个新的概念——免疫微生态学。本文对免疫微生态学的概念、发展历程、免疫系统和微生态之间的相互作用以及应用前景进行阐述。
近年来，随着研究工具的日益发展，微生态逐渐成为国际研究的热点。人体内微生物种类繁多，它们共同构成微生态系统。共生的微生物群落参与促进和维持机体生理功能。随着基因测序技术和多组学技术的发展与应用，相关研究发现，微生物群落可通过多种机制调控机体免疫系统的发育、成熟和效应功能［1, 2, 3］，反之，免疫系统亦可影响人体微生态的构成及功能［4］，由此也衍生出一个新的概念——免疫微生态学。
1.免疫微生态学的概念：免疫微生态学定位于研究微生物群落与机体免疫系统之间的相互关系及作用规律，其研究内容包括生理和病理状态下，微生物群落形成的微生态体系与免疫系统之间的相互作用及对机体生理病理过程的影响和分子机制，是免疫学和微生态学交叉而成的新兴学科［5］。
2.免疫微生态学的发展历程：微生态学是研究宿主与定居于自身的微生物群落相互依赖、相互制约关系的科学。随着厌氧培养技术、电镜技术及细胞分子生物学技术的应用，微生态学研究得到飞速发展。近年来，基于宏基因组、宏转录组、代谢组和数学建模等技术的广泛应用，人类对微生物的认识不再局限于“微生物培养”的模式，微生态学研究进入多组学时代。人类微生物组计划（HMP）和整合人类微生物组计划（iHMP）的实施，使得微生态研究重点由微生物组基因普查转向针对特定疾病的大型微生物组队列研究，更加注重对人类健康和疾病的影响及相关分子机制。目前，相关研究已初步揭示了肠道微生物调控免疫相关性疾病、代谢性疾病、心血管疾病及神经精神疾病等的因果机制［6, 7, 8, 9, 10］。
遗传和环境因素共同作用促进了多种疾病的发生、发展，而环境因素中的肠道微生态失调可促发机体免疫失衡和免疫耐受缺陷，与多种疾病的发生、发展密切相关［11］。在上述背景下，国内风湿免疫病学家于2019年正式提出免疫微生态学的概念，并于2020年11月出版了国内外第一部《免疫微生态学》著作［5］。免疫微生态学概念的提出为免疫相关疾病的预防和治疗提供了新的理论依据，使得人们可以从微生态学的角度重新审视包括自身免疫病在内的多种疾病的发生、发展及转归过程，改变了既往对免疫相关疾病、代谢性疾病、心血管疾病和神经精神疾病等疾病促发因素的认识，并提出“调节肠道菌群以恢复微生态平衡，进而改善免疫功能，预防疾病发生和促进疾病恢复”的免疫微生态防治新理念。
1.正常微生态及其组成：正常微生态是微生物与宿主在共同进化过程中形成的生态结构。人类每一个体的体表皮肤和消化道、呼吸道、口腔及泌尿生殖道内都含有丰富而独特的微生态。正常微生物群落种类繁多，包括细菌、古菌、病毒、真菌等。这些微生物群落在胎儿出生后不久即进入体内，并与人类互利共生，共同进化。
各种微生物之间、微生物与机体之间和平共处，共同构成微生态平衡。当人体内的微生态处于平衡状态时，机体则相对处于健康状态。如因环境等因素的影响导致体内微生态失衡，包括不同微生物之间、微生物与机体之间，以及微生物和宿主的统一体与外界环境之间的失衡，机体则会进入亚健康，甚至疾病状态。
2.正常微生态的功能：正常微生态对机体有益，且为必需。肠道微生态是人体内最主要且最复杂的微生态体系，占人体总微生物量的68%。肠道菌群是最具有代表性的微生物群落，其数量可达1×1014个，是人体体细胞数量的10倍，平均重约1.5 kg。目前，从肠道中分离出来的细菌种类大约有1500多种，其中以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌约占99.9%，以肠杆菌科细菌为主的兼性厌氧菌约占0.1%。通过对肠道菌群功能的了解，可以加深对正常微生物群落的认识。
“健康”的肠道菌群黏附、定植于肠黏膜部位，形成菌膜屏障，通过生物拮抗作用抵御外来有害菌的入侵。肠道内的微生物群落可合成人体必需的维生素和非必需氨基酸，并可促进铁、镁、锌等微量元素的吸收。肠道菌群可调节药物的生物利用度、活性及药物毒性，影响其治疗效果。肠道微生物在分解食物的同时还可产生一些具有生物活性的代谢物质，这些生物活性分子进入血液循环系统，进而影响机体的代谢过程。此外，肠道微生物群落对人体免疫系统有着广泛的影响。
3.微生物群落调控机体免疫系统的发育和功能：（1）菌群及其代谢产物可影响机体免疫系统的早期发育：在胎儿时期，来自母体的菌群分子（如脂多糖）及菌群代谢产物（如类维生素A、短链脂肪酸、次级胆汁酸等）通过母体的肠道屏障、肝脏解毒及胎盘屏障后，进入胎儿体内，并作用于相应受体，进而调控胎儿免疫系统的发育。分娩时发生的母婴菌群传递及由母乳获得的菌群可引导新生儿时期的菌群定植，新生儿免疫系统与共生菌群相互作用，促进菌群与宿主的长期共生，并影响肠道及胸腺等部位淋巴细胞、髓系细胞的分化发育［1, 2, 3］。婴幼儿断奶后，来自菌群和食物的抗原进一步刺激机体适应性免疫系统不断发育成熟。
（2）肠道菌群的活性代谢产物对机体免疫系统的影响：肠道菌群所产生的活性代谢产物包括短链脂肪酸、氨基酸代谢产物和次级胆汁酸等。短链脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，由肠道共生菌群发酵膳食纤维产生，是结肠中含量最高的细菌代谢产物。短链脂肪酸通过诱导肠黏膜上皮细胞合成分泌抗菌肽（AMPs），增强肠道屏障的防御功能。短链脂肪酸亦可促进B细胞的发育分化及IgG、IgA等抗体的产生，促进调节性T细胞（Treg）的增殖分化［12］。丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶，调控Foxp3的表达，增强了结肠巨噬细胞和树突状细胞的抗炎活性。短链脂肪酸在减轻机体炎症反应、改善自身免疫病中发挥积极作用［11］。
肠道微生物分解氨基酸可生成吲哚、酚类、氨及胺类化合物等多种代谢产物。色氨酸代谢失调可能是肠道菌群紊乱的致病机制［13］。吲哚及其衍生物、犬尿氨酸和5-羟色胺是肠道菌群代谢色氨酸所生成的主要生物活性分子。吲哚及其衍生物与芳香烃受体（AhR）结合，通过激活相关转录因子，进而调节宿主免疫系统功能，提高机体的抗炎效应。犬尿氨酸及其下游代谢产物（如犬尿喹啉酸）具有黏膜保护和免疫调节作用。多胺类代谢产物可调控免疫细胞功能，其中亚精胺通过自噬作用调控初始CD4+ T细胞向Foxp3+ Treg细胞分化［14］。
肝脏合成的初级胆汁酸（如：鹅脱氧胆酸和胆酸）在肠道微生物的作用下代谢为石胆酸和脱氧胆酸等次级胆汁酸。次级胆汁酸参与维持肠道屏障功能，防止有害菌定植。通过激活G蛋白耦合胆汁酸受体和法尼醇X受体（FXR），次级胆汁酸可调节包括巨噬细胞和树突状细胞在内的多种免疫细胞功能［15］。另外，次级胆汁酸可经维生素D受体调控肠道中RORγt+ Treg细胞的分化［16］，并可调节肝脏中巨噬细胞和黏膜相关恒定T细胞的活化［17］。
（3）肠道菌群菌体成分对机体免疫系统的影响：肠道菌群是内源性非自身抗原的最主要来源。肠道共生菌通过模式识别受体刺激树突状细胞活化和功能表达，释放相关细胞因子，并启动适应性免疫应答。分段丝状菌通过向机体免疫细胞呈递相关菌体抗原，诱导黏膜Th17细胞活化［18］。脆弱拟杆菌菌体成分荚膜多糖A可诱导CD4+ T细胞分化为Foxp3+ Treg细胞，并促进IL-10分泌，下调Th17细胞的促炎效应［19］。嗜黏蛋白阿克曼菌可为CD4+ T细胞提供菌体抗原，诱导CD4+ Foxp3+ Treg细胞分化，并促进结肠中胸腺来源的Treg细胞的增殖分化［20］。人类共生微生物中的梭菌菌株（包括Ⅳ、ⅩⅣa、ⅩⅧ）可提供细菌抗原和富含TGF-β的微环境，进而诱导Treg细胞的增殖分化［21］。
机体免疫系统在维持宿主-菌群的共生稳态中发挥重要作用，并可影响微生态的构成和功能。肠道共生菌群参与维持肠道的免疫平衡，而肠黏膜处的免疫细胞亦可抑制共生菌群的集聚和易位。位于黏膜表面的固有淋巴细胞可诱导机体对菌群产生适度的免疫应答。固有淋巴细胞通过合成分泌多种细胞因子（如IL-22），激活肠黏膜组织中的潘氏细胞和上皮细胞分泌抗菌肽，从而调节黏膜菌群，黏膜菌群亦可反向调控固有淋巴细胞的数量和功能，两者互作共同维持黏膜免疫稳态［22］。在菌群调控下，巨噬细胞紧密黏附于肠道黏膜固有层的血管周围，形成紧密的屏障结构，从而抑制菌群易位［23］。IgA是体内含量最多的黏膜抗体，不仅能保护肠道屏障免于致病菌的入侵，还参与调节肠道菌群的组成和定植区域。IgA缺乏可导致轻度菌群失调，促炎性分类群增多、抗炎性分类群减少［24］。
近年来，免疫微生态领域的相关成果不断涌现，但该领域仍有许多重要的科学问题亟待解决。
1.从表征分析向因果机制性研究转变：未来的研究不仅描述各疾病谱的菌群特征，更注重应用多组学技术探讨菌群-免疫互作在疾病发生发展中的分子机制。
2.微生态-免疫互作的多维度研究：除细菌之外，机体内还存在一定数量的病毒、真菌、古菌和其他微生物，相关研究也从菌群-免疫互作向真菌-免疫互作、病毒-免疫互作延伸，并进一步探索真菌、病毒等微生物对人类健康和疾病的影响。
3.疾病早期精准检测：探索各疾病谱的微生物组学、代谢组学和免疫细胞组学特征，以期鉴定出应用于疾病早期诊断的免疫微生态标志物，做到多维度精准检测，提高疾病早期诊断水平。
4.个体化精准医疗：多组学技术可用于包括免疫相关性疾病在内的多种疾病的风险评估、疗效预测和疾病监控，为基于健康纵向监测的精准医疗提供可能［25］。应用特异改造的细菌菌落或小分子调节剂进行菌群干预，改善或重建微生态平衡，进而调控机体免疫功能，实现患者的个体化精准医疗。
5.研究成果的临床应用转化：确定各疾病谱的靶向免疫微生态元素，如特定菌株、菌种和代谢途径，作为特定疾病系统性预防和治疗的靶点，推动相关基础研究向临床治疗的应用转化。需要注意的是，目前部分研究结论来源于动物模型的实验结果，在将已有知识进行临床转化之前，需要验证这些复杂的相互作用是否存在于人类与其微生物群落之间；仍需进一步明确宿主遗传背景对共生微生物群落构成及代谢表型的影响，以及饮食、疾病、药物和环境等因素在微生物及其代谢中的作用。
6.构建免疫微生态健康模型：利用生物信息学手段，按照“饮食-菌群-代谢-免疫-疾病”的思路，整合多组学的研究数据，借助LASSO、SVM-RFE等机器学习算法，构建全新的免疫微生态健康模型，为免疫微生态调节治疗免疫相关性疾病、代谢性疾病、神经精神疾病等提供新的思路。
综上，免疫微生态领域的研究成果揭示了微生物群落与人类健康和疾病之间的关系及相关分子机制，提高了人们对多种身心疾病的认识，使得医学观念和医学模式发生重大变革，并促进疾病认知模式和治疗手段的更新。有关微生物群落，尤其是肠道菌群能够影响人类和其他动物疾病表型（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、肥胖、糖尿病、高血压、神经精神疾病等）的理念逐渐建立起来［6, 7, 8, 9, 10, 11，26］，并开拓了与免疫微生态相关的疾病预测手段，通过以菌群移植、微生态制剂补充、饮食补充等方法恢复人类“健康”的微生物群落，促进机体免疫稳态，预防疾病发生和（或）促进疾病恢复，从而引领新的疾病治疗模式。有关人类免疫系统发育和功能的研究也进入全新的微生态时代。
所有作者均声明不存在利益冲突
