患者男，33岁，慢性病程。临床表现为意外发现右侧肾上腺占位，并行手术切除。随后再次意外发现左侧肾上腺2个占位，手术切除较大占位。随访过程中发现左肾上腺未切除占位增长快速。仔细追问病史，患者生长速度加快时间早，14岁后身高无增加，终身高偏矮（165 cm），提示存在性早熟可能性大，有先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的可能。患者病程中血压不高，完善促肾上腺皮质激素、孕酮、17α羟孕酮、中剂量地塞米松抑制试验、基因检测等检查最终明确非经典型21羟化酶缺陷症的诊断。在肾上腺意外瘤患者中，需警惕不典型CAH的可能。对于CAH相关肾上腺占位，无需手术，予糖皮质激素抑制促肾上腺皮质激素可控制肿瘤生长。此外，男性CAH患者易合并下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，需评估患者性腺轴功能及阴囊B超，以便及时干预。
患者男，33岁，以“双肾上腺占位术后3个月”于2019年4月来北京协和医院内分泌科就诊。患者2010年体检发现右肾上腺占位，直径约4 cm，无不适。就诊于当地医院，相关检验、检查、诊断等不详，行右侧肾上腺肿物切除术，病理检查提示肾上腺皮质腺瘤，大小约3.8 cm×2.5 cm。患者术后无不适，未随诊。2018年11月行肾上腺CT发现左侧肾上腺低密度占位病变，约6.5 cm×3.8 cm×4.9 cm，中等强化（图1A、B）；此外，左侧肾上腺内侧近结合部可见稍低密度结节，约2.6 cm×1.6 cm（图1C、D）；患者无不适。病程中监测血压波动在120~130/80~90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。
实验室检查：血钠140 mmol/L，血钾4.0 mmol/L，血氯105 mmol/L，葡萄糖4.8 mmol/L。立位醛固酮 267.9 ng/L，立位肾素活性 5.44 ng·ml-1·h-1，醛固酮/肾素活性 4.9，早8点促肾上腺皮质激素（ACTH）为55.2 ng/L，血总皮质醇为76.8 μg/L，24 h尿游离皮质醇 49.20 μg，24 h尿儿茶酚胺未见异常。睾酮、孕酮、17α羟孕酮未查。生长抑素受体显像提示肾上腺占位生长抑素受体高表达，考虑神经内分泌肿瘤可能性大。肾上腺髓质显像未见异常。于2019年1月行左肾上腺较大占位性病变切除，手术保留部分肾上腺，未切除较小占位性病变。术后病理符合肾上腺皮质腺瘤，大小7.5 cm×6.0 cm×3.5 cm。免疫组织化学：Melan-A（+），Vimentin（+），α-inhibin（+），CgA（-），Syn（+），Ki-67（index 10%），CD34（-）。术后规律随诊。2019年4月复查肾上腺CT（图1E），提示未切除的较小病灶较前增大（3.5 cm×2.6 cm），于是进一步就诊于北京协和医院内分泌科。
经询问病史，患者10~11岁出现生长速度加快，14岁后身高无增加，终身高165 cm。既往史无特殊。个人史：28岁结婚，否认勃起功能障碍，诉曾经完善精子活度检测，结果显示“未见异常”，33岁通过辅助生育技术育有两子（双胞胎）。家族史：父亲身高 175 cm，母亲身高 165 cm，通过父母身高预测患者终身高为176.5 cm左右。母亲患有高血压，无肾上腺占位及其他肿瘤家族史。
体格检查：体重 76 kg，身高165 cm，体质指数27.9 kg/m²，血压120/80 mmHg；偏胖体型，皮肤黏膜无明显色素沉着，心率68次/min。心、肺、腹查体未见异常，双侧睾丸体积约18 ml，阴囊及睾丸未触及占位。
诊治经过：血尿常规、肝肾功能均正常。血钠 138 mmol/L，血钾5.0 mmol/L，血氯 106 mmol/L，葡萄糖4.6 mmol/L。血总皮质醇69 μg/L，24 h尿游离皮质醇 14.8 μg，ACTH 为296.0 ng/L。性激素：促卵泡激素 0.79 U/L，促黄体生成素<0.2 U/L，睾酮 1.12 μg/L，雌二醇 41 ng/L，孕酮 26.46 μg/L，17α羟孕酮 66.27 μg/L，硫酸脱氢表雄酮1 260 μg/L。完善中剂量地塞米松抑制试验（表1），提示孕酮、17α羟孕酮等被明显抑制。LC-MS质谱法类固醇激素测定提示21α羟化酶催化的底物堆积及部分产物减少。阴囊超声：双侧睾丸内部多发低回声，直径多为0.4~0.6 cm，形态规则，边界清，未见血流信号。基因检测提示CYP21A2基因的1条等位基因存在c.518T>A，p.Ile173Asn错义突变，另1条等位基因大片段缺失（图2）。诊断：先天性肾上腺皮质增生症（CAH），21羟化酶缺陷症（非经典型），睾丸肾上腺残基瘤，低促性腺性性功能减退症。治疗：给予泼尼松5 mg 睡前口服。定期复查肾上腺CT，肾上腺占位无进一步增长。
患者中剂量地塞米松抑制试验结果
患者中剂量地塞米松抑制试验结果
| 时间 | 孕酮（μg/L） | 17α羟孕酮 （μg/L） | 硫酸脱氢表雄酮（μg/L） | 皮质醇（μg/L） | 促肾上腺素（ng/L） | 睾酮（μg/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 服药前 | >40 | 61.67 | 900 | 61 | 187.0 | 2.04 |
| 服药后 | 1.78 | 1.49 | 480 | 5 | 5.1 | 1.12 |
| 抑制率 | >96% | 98% | 47% | 92% | 97% | 45% |
分析与讨论
本例患者以肾上腺意外瘤起病，最终确诊为21羟化酶缺陷症（非经典型）。肾上腺意外瘤是指非肾上腺相关疾病患者行影像学检查发现的直径>1 cm的肾上腺占位［1］。随着计算机断层扫描、核磁共振的广泛应用，越来越多的肾上腺意外瘤被检出。其检出率随着年龄的增长而增加，平均为4.4%［2］，在儿童中少见，在老年人中可高达10%［3］。肾上腺意外瘤的诊治包括评估有无分泌功能及良恶性的鉴别。多数肾上腺意外瘤无功能，约15%的肾上腺意外瘤可分泌过量的激素［1］，常见的为皮质醇、醛固酮和儿茶酚胺，分泌雄激素的肿瘤非常罕见。本例患者无典型激素过量分泌的临床表现，曾行皮质醇、醛固酮、儿茶酚胺等激素水平的测定未见异常，考虑患者肾上腺占位无功能。部分肾上腺意外瘤为恶性，包括肾上腺皮质癌及恶性肿瘤肾上腺转移。本例患者肾上腺占位直径>4 cm，肿瘤生长快，不能除外恶性肿瘤的可能，这也是初期外科行手术切除的原因。恶性病变中，肾上腺皮质癌常为单侧肾上腺受累。双侧受累常需要考虑转移瘤、原发性肾上腺淋巴瘤。本例患者为青年男性，未发现其他部位肿瘤，转移瘤和淋巴瘤的可能性不大。对于双侧肾上腺病变，除肿瘤外，还需考虑：肾上腺结核、CAH等［4］。肾上腺结核疾病早期影像学上可表现为双肾上腺增粗，伴或不伴结节，2~3年后常出现钙化。由于肾上腺破坏，患者可出现原发性肾上腺皮质功能减退。病理表现为干酪样病变，与本例病理不符。此外，患者病理结果亦除外了恶性病变的诊断。患者终身高偏矮，通过仔细追问病史，患者10~11岁出现生长速度加快，14岁后身高再无增加，终身高与遗传身高不符，提示性早熟的可能性大，根据这个临床特点，需要怀疑CAH。CAH为常染色体隐性遗传病，致病机制为肾上腺皮质类固醇激素合成过程中某种酶的先天缺陷，下游激素合成不足，ACTH代偿性增多，进而引起肾上腺皮质增生。其中超过95%的CAH为21羟化酶缺陷症［5］。21羟化酶缺陷使孕酮和17羟孕酮不能转化为去氧皮质酮和11去氧皮质醇，造成皮质醇和醛固酮合成障碍，孕酮、17羟孕酮等前体物质产生过多，进一步转化为过多的雄激素。由于该基因的缺陷程度不一，其临床表现差异较大，可分为经典型（包括单纯男性化型、失盐型）和非经典型。严重者可因为盐皮质激素缺乏导致的脱水死亡，典型患者因过量雄激素表现为女性男性化及男性性早熟，轻症患者可无明显症状，仅表现为女性月经不规律及男性终身高偏矮。诊断方面，ACTH兴奋试验是首选的诊断检查，但因国内尚不能获得稳定的ACTH而不能开展。北京协和医院建立中剂量地塞米松抑制试验，当睾酮抑制率>61.2%和（或）17羟孕酮抑制率>87.1%时支持CAH的诊断［6］。基因检测可明确诊断。结合患者临床表现、中剂量地塞米松抑制试验及基因检测，CAH、21羟化酶缺陷症诊断明确。患者病程中无失盐表现，起病隐匿，综合考虑为非经典型21羟化酶缺陷症。
CAH较罕见，临床医师对CAH警惕性不高。
以肾上腺意外瘤起病，肾上腺占位为CAH不典型的影像学表现。
该患者CAH临床表现不典型，初期ACTH升高不明显，极易漏诊。
在肾上腺意外瘤患者中，需警惕不典型CAH的可能。
通过仔细追问病史，完善ACTH、孕酮、17α羟孕酮等检查筛查CAH，必要时完善中剂量地塞米松抑制试验、基因检测明确诊断。
CAH相关的肾上腺占位多不需要手术干预，糖皮质激素可控制其生长。
CAH患者典型肾上腺影像学表现为双侧弥漫性增粗。此外，亦可有其他表现，如结节样增生、肾上腺占位、肾上腺萎缩等，部分患者肾上腺CT可无明显异常。由于过量ACTH长期刺激肾上腺组织，肾上腺占位的患病率高于普通人群［7］。研究报道，CAH患者肾上腺占位直径为1.8~3.5 cm，较大的占位直径可达10 cm以上［7, 8］。半数以上的肾上腺占位为髓样脂肪瘤，其次为肾上腺皮质腺瘤。本患者病理提示肾上腺皮质腺瘤，Ki-67高达10%，这也解释了本例患者占位增长快速的原因。现有文献中鲜有关于皮质腺瘤增殖活性的报道，Chevalier等［9］报道了1例表现为肾上腺占位的CAH患者，病理为肾上腺皮质腺瘤，其Ki-67指数<2%。CAH相关肾上腺占位多无功能，恶性病变的可能性小，无需行手术干预。治疗方面，给予糖皮质激素抑制ACTH即可控制病变进一步生长。也有部分学者提出，对于直径>6 cm的CAH相关肾上腺占位，可考虑行手术切除［9, 10］。
多数21羟化酶缺乏症患者由于雄性激素持续升高，从而导致女性出现男性化，男性出现性早熟。但该患者的睾酮水平偏低。Engels等［11］评估CAH男性患者的性腺功能，发现21羟化酶缺陷患者容易合并下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱。该研究中，20%（14/69）的患者睾酮水平低，其中7例患者为低促性腺性性功能减退，1例患者为高促性腺性性功能减退。本例患者表现为低促性腺性性功能减退症。考虑原因为肾上腺来源的雄激素抑制了性腺轴的功能。此外，睾丸肾上腺残基瘤（TART）压迫睾丸实质，睾丸功能下降引起睾酮水平进一步下降。CAH患者合并TART的概率为27%~49%［11, 12］，TART为良性肿瘤，产生的原因是胚胎发育时期，少量肾上腺皮质细胞随睾丸下降，出生后逐渐凋亡，而CAH患者过多的ACTH可刺激残留在睾丸内的肾上腺皮质细胞增殖，逐步增大的肿物可压迫曲细精管等睾丸实质，如果病情得不到控制，可引起睾丸功能下降甚至衰竭。阴囊B超为TART首选的影像学检查，多表现为低回声肿块。该患者阴囊B超提示双侧睾丸多发低回声，TART诊断明确。治疗方面，早期的TART可通过糖皮质激素治疗，肿瘤可以缩小甚至消失，不需要手术干预。女性CAH患者亦可伴发卵巢肾上腺残余肿瘤，临床罕见。
所有作者均声明不存在利益冲突
