评价可溶性血栓调节蛋白（sTM）对评估肾脏病患者内皮损伤状态的价值。
收集2020年9月至2021年1月首次就诊于北京医院肾内科的患者133例，以同期健康体检者130名作为对照组。根据患者的年龄、性别、原发病、合并症、并发症等信息进行分组，分析不同疾病及不同肾脏病分期患者sTM、血肌酐等指标的差异。
对于慢性肾脏病（CKD）患者，随着肾功能的减退，sTM明显升高，CKD 1~5期患者sTM水平分别为（0.013±0.007）、（0.019±0.010）、（0.022±0.008）、（0.027±0.008）、（0.033±0.006） TU/L，差异有统计学意义（F=21.005，P<0.05）；非CKD的尿路感染患者sTM水平为（0.013±0.009）TU/L，与CKD 1期患者比较，差异无统计学意义（t=1.023，P>0.05）。无论患者是否合并感染或心血管疾病，在血肌酐匹配的情况下，sTM水平差异均无统计学意义（均P>0.05）。4例急性肾损伤患者经过积极治疗，血肌酐恢复正常，但sTM未明显下降。sTM与血肌酐呈正相关（r=0.697，P<0.01）。
sTM能更早期地评估CKD患者的肾功能损伤，肾脏病患者的sTM水平与内皮损伤程度相关。
血栓调节蛋白（TM）是一种分布于静脉、动脉和毛细血管内皮细胞表面的质膜蛋白，脱落到血浆中便形成可溶性血栓调节蛋白（sTM），其在健康人体内浓度极低，是反映内皮损伤的金标准，而且对血管内皮细胞具有保护作用［1, 2］。既往研究显示，2型糖尿病［3］ 、系统性红斑狼疮［4］可以导致内皮细胞损伤的患者血浆sTM水平增高。慢性肾脏病（CKD）是临床常见病和多发病，我国肾病人数达1.323亿，发病率为10.8%［5］。在肾病的发生和发展过程中容易合并心血管疾病（CVD）。CVD是CKD患者主要死亡原因［6］，除了传统的危险因素如吸烟、高脂血症、年龄等，内皮功能损伤是不容忽视的因素。因此，sTM在肾脏疾病中的意义日益受到临床关注。本研究旨在通过分析不同肾脏疾病患者sTM水平，了解其内皮损伤状态以及可能的影响因素，评价sTM对于评估肾脏病患者内皮损伤状态的价值。
本研究为回顾性队列研究，收集2020年9月至2021年1月因各种原因首次就诊于北京医院肾内科的患者信息，以及同时期来本院进行健康体检的性别、年龄匹配人群。纳入标准：（1）年龄18~90岁，性别不限；（2）有同一日凝血功能、血栓四项以及血生化结果；（3）有完整临床资料。排除标准：（1）临床资料不完整；（2）合并恶性肿瘤、脓毒血症、休克、急性心肌梗死等；（3）开始肾脏替代治疗。本研究通过北京医院伦理委员会批准（批号：2019BJYYEC-065-02）。
收集患者及健康体检者的年龄、性别、原发病、合并症、并发症等基本信息，以及凝血功能（凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物、D二聚体）；血栓四项（凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-抗纤溶酶复合物、t-PA/PAI-1复合物、血栓调节蛋白）；生化指标（肌酐、尿素、尿酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、直接胆红素、总蛋白、白蛋白、γ-谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶）等实验室指标。
根据全球改善肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcome，KDIGO）提出的标准［5，7］，定义CKD并分期。使用CKD-EPI公式计算估计的肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate，eGFR），CKD 1~5期分别为eGFR≥ 90、60~89、30~59、15~29、<15 ml·min-1·（1.73m2）-1。同样根据KDIGO标准，定义急性肾损伤（AKI）：（1）48 h 内血清肌酐升高≥ 26.5 μmol/L；（2）血清肌酐增加至 ≥ 1.5 倍基线值，已知或推测在之前7 d内出现；（3）尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，持续 6 h。
应用SPSS 22.0软件进行统计分析。正态分布计量资料以表示，两组间均数比较采用t检验；多组间比较采用单因素ANOVA方差分析，进一步两两比较采用Bonferroni法。相关性使用Pearson相关分析。非正态分布数据采用非参数检验。计数资料用频数及百分比表示，组间比较采用χ²检验。双侧检验，检验水准α=0.05。
1.基本资料：符合纳排标准并病历完整可供查阅患者数为133例，年龄（67±12）岁。其中男64例（48.1%）。收集同期健康对照者130名，年龄（67±17）岁，其中男56名（43.8%）。两组性别和年龄差异无统计学意义，具有可比性。基本信息见表1。
首次就诊肾内科患者住院原因分析（n=133）
首次就诊肾内科患者住院原因分析（n=133）
| 病因 | 例数 | 构成比（%） |
|---|---|---|
| 感染 | 41 | 30.8 |
泌尿系感染 | 26 | 19.6 |
肺炎 | 10 | 7.5 |
腹膜炎 | 5 | 3.8 |
| 原发性或继发性肾小球疾病 | 34 | 25.6 |
| 心血管疾病 | 28 | 21.1 |
| 血液透析患者动静脉瘘/半永久导管功能不良 | 17 | 12.8 |
| 慢性肾脏病相关并发症 | 7 | 5.3 |
| 急性肾损伤 | 4 | 3.0 |
| 其他 | 2 | 1.5 |
2. 不同组别sTM水平与肾功能的关系：CKD 1~5期患者，随着肾功能的减退，sTM明显升高。而非CKD尿路感染患者sTM与CKD 1期患者sTM水平差异无统计学意义（P>0.05），与CKD 2~5期患者sTM水平差异均有统计学意义（均P<0.05）。对照组sTM水平低于其他各组患者（表2）。
不同分期CKD患者及对照组sTM和血肌酐水平比较（）
不同分期CKD患者及对照组sTM和血肌酐水平比较（）
| 组别 | 例数 | sTM（TU/L） | 血肌酐（μmol/L） |
|---|---|---|---|
| 对照组 | 51 | 0.009±0.002cde | 68±10bcde |
| 非CKD尿路感染组 | 13 | 0.013±0.009cde | 61±16bcde |
| CKD 1期 | 15 | 0.013±0.007cde | 68±14bcde |
| CKD 2期 | 18 | 0.019±0.010ade | 110±17ade |
| CKD 3期 | 31 | 0.022±0.008abe | 170±51ade |
| CKD 4期 | 16 | 0.027±0.008abe | 259±34abce |
| CKD 5期 | 26 | 0.033±0.006abcd | 548±92abcd |
| F值 | 22.673 | 55.312 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 |
注：CKD为慢性肾脏病；sTM为可溶性血栓调节蛋白；与对照组比较，aP<0.05; 与CKD 1期比较，bP<0.05; 与CKD 2期比较，cP<0.05; 与CKD 3期比较，cP<0.05; 与CKD 4期比较，dP<0.05; 与CKD 5期比较，eP<0.05
3.不同组别sTM水平与其他合并症的关系：41例患者合并感染，sTM水平为（0.022±0.011）TU/L，从剩余患者中选出41例血肌酐匹配患者，sTM水平为（0.024±0.010）TU/L，差异无统计学意义（t=1.072，P>0.05）。共有69例患者合并CVD，sTM水平为（0.025±0.010）TU/L，从剩余患者中选出69例血肌酐匹配患者，sTM水平为（0.021±0.012）TU/L，差异无统计学意义（t =1.703，P>0.05）。
4. sTM在AKI中的意义：本研究共纳入4例AKI患者，其基线sTM水平为（0.019±0.010）TU/L，显著高于正常对照组的（0.009±0.002）TU/L（t=1.703，P<0.05）。经过积极治疗，患者血肌酐已恢复正常，但升高的sTM未明显下降。
5. sTM的影响因素分析：sTM水平与血肌酐水平呈正相关（r=0.697，P=0.000）。使用血肌酐校正sTM后，患者组和对照组的sTM/血肌酐比值分别为0.000 13±0.000 09和0.000 13±0.000 35，两组间差异无统计学意义（t=-0.547，P=0.587）。
TM是一种跨膜糖蛋白，广泛存在于动脉、静脉、毛细血管和淋巴管内皮细胞的表面。作为凝血酶的受体，当凝血酶与内皮的TM非共价结合后，就不能激活血小板和凝血因子，从而产生抗凝作用。当内皮细胞受损时，在中性粒细胞弹性蛋白酶的作用下，内皮细胞膜上的TM被裂解成可溶性TM片段后释放入血。因此，sTM被认为是反映内皮受损的黄金标记物，在所有可能存在内皮受损的疾病或状态下，sTM均升高［1］。
TM-凝血酶复合物将凝血酶的底物专一性从促凝和促炎转变为抗凝和抗炎［8］。此外，TM通过增加树突状细胞的TM表达，降低其启动同源T细胞的能力来影响补体激活和调节树突状细胞的表型，从而影响免疫炎症［9］。近几十年来，随着研究的进展，CKD被认为是一种炎症性疾病［10］，炎症的发生与心血管并发症和死亡密切相关［11］。在CKD发展过程中能观察到免疫炎症失调［12］，并随着疾病的严重程度加重［13］。CKD患者，尤其是终末期肾病患者通常会出现内皮细胞损伤、T细胞免疫失衡、树突状细胞损伤以及多种炎性细胞因子调节失调；肾内血栓形成和纤维蛋白沉积是肾损伤的重要病理特征。因此，凝血和炎症都是CKD发生发展的重要过程。
已有针对CKD 3~5期患者的研究证实CKD患者血清sTM水平明显升高，且与病情严重程度相关；sTM可能作为内皮细胞损伤、抗凝和抗炎的生物标志物，在CKD的发生发展过程中发挥重要作用［14］。本研究补充了CKD 1~2期以及非CKD的尿路感染人群。结果显示sTM在CKD患者中呈与血肌酐明确相关的上升趋势；血肌酐水平无明显差异的尿路感染患者和CKD 1期患者，sTM差异无统计学意义；虽然对照组血肌酐与前述两组患者差异无统计学意义，但sTM明显降低。这提示了无论肾脏疾病是否影响到了血肌酐水平，均可能导致内皮损伤，而sTM水平的升高也提示了早期肾损伤。
为明确非CKD的尿路感染患者的sTM较对照组升高，应该归结为感染还是肾脏疾病导致，本研究又将患者分为感染和非感染两组进行了分析。在匹配肌酐的情况下，两组患者的sTM水平差异无统计学意义。sTM与脓毒症的关系已基本得到公认，内皮细胞损伤是脓毒症的主要特征之一［15］。本研究的入选人群，其感染程度无法诊断脓毒症。因此，在非重症感染的情况下，sTM的水平主要受肾脏疾病的影响。
sTM对脓毒症的病情和预后具有一定的评估作用，是脓毒症AKI的独立预测因子，优于其他凝血和炎症标志物以及脓毒症患者的器官功能［16］。最新研究表明，sTM对诊断脓毒症AKI有较高的诊断准确度、灵敏度和特异度［17］；该研究还提出sTM的升高是因为脓毒症患者内皮损伤，而不是sTM清除率降低。本研究中仅有4例AKI患者，在血肌酐恢复后，sTM并没有下降，验证了sTM提示AKI的内皮损伤，而非受肾功能下降的影响。
CKD的首要死亡原因是CVD，内皮功能障碍贯穿CVD的各个阶段。CKD患者因为内皮损伤高于其他人群，因此也是CVD的高发人群。本研究发现在肌酐匹配的情况下，CKD患者无论是否合并心血管疾病，sTM的水平差异均无统计学意义。经过相关性分析以及对比血肌酐校正后的sTM水平，证实肾脏疾病对内皮的损伤影响更大，sTM水平只与血肌酐水平相关。
综上所述，sTM能更早期地评估慢性肾脏病患者的肾功能损伤，肾脏病患者的sTM水平与内皮损伤程度相关。但本研究目前入选病例数较少，缺乏大样本数据支持，缺少远期随访结果，后续需增加研究人群进一步观察sTM对肾脏病患者内皮损伤的评估价值。
所有作者均声明不存在利益冲突
