肺是系统性血管炎最常累及的器官之一，胸膜、肺间质、肺实质、气道、血管均可能受累。巨细胞动脉炎和结节性多动脉炎的肺部受累较少见，大动脉炎相对常见，可累及胸膜、肺实质，部分患者表现为肺动脉管壁增厚、血栓形成，在原发病炎症控制后肺部病变通常可随之好转。白塞病最常见的肺部表现为肺梗死和肺动脉瘤。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎常见合并间质性肺病（ILD），其中以显微镜下多血管炎（MPA）为著，抗髓过氧化物酶（MPO）抗体被发现与ILD发生密切相关。肺结节、肿块和空洞形成是肉芽肿性多血管炎最常见和最具特征性的表现，肺内结节的变化常与全身病情平行。弥漫性肺泡出血是MPA最主要的肺部表现，并显著影响疾病预后。嗜酸性肉芽肿性多血管炎最常见的肺部影像学表现为双侧游走性实变影，无空洞，经糖皮质激素治疗后可迅速消退。系统性血管炎的肺部表现复杂多样，若对此认识不足，可能导致延误诊治，本文就各类原发性系统性血管炎的肺部受累特点进行归纳、综述。
系统性血管炎是一类以血管壁炎症和坏死为主要病理特征的系统性疾病，可累及全身多器官、系统，如肾脏、肺、神经系统、胃肠道和皮肤等。可以为原发，亦可与多种疾病相伴发，如感染、肿瘤和弥漫性结缔组织病，称为继发性系统性血管炎。2012年Chapel Hill会议根据受累血管的大小、部位和病理特点，将原发性血管炎分为大、中、小血管炎。肺的血供丰富，几乎所有类型的系统性血管炎均可发生肺受累，但其程度和发生率各不相同，其中抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）肺受累更为常见。本文将对各类原发性系统性血管炎的肺部受累特点进行归纳、综述。
累及主动脉及其一级分支的原发性系统性血管炎包括巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）和TA，两者具有相似的病理组织学特征，但发病年龄、累及血管的范围和临床表现明显不同［1］。GCA是西方老年人最常见的大血管炎，在美国发病率为0.49/10万~27.30/10万，最常发生于50岁以上人群，北欧患病率最高，女性患者更多见［1, 2］。GCA的肺部受累较少见，可表现为胸腔积液，通常为单侧，胸水检查为无菌性、淋巴细胞为主的渗出液，其他较少见的肺部改变包括非特异性肺间质浸润、肺内结节、淋巴细胞性肺泡炎、亚临床肺泡出血。GCA虽可累及肺动脉，但十分罕见，主要表现为肺动脉瘤与原位血栓形成，可继发肺梗死、肺动脉高压。肺动脉CT血管造影（CT pulmonary arteriography，CTPA）显示肺动脉干或其分支管壁增厚、管腔狭窄或闭塞，亦可见动脉瘤或动脉扩张。因GCA对糖皮质激素治疗反应良好，故临床上无需对GCA的肺部表现进行干预，随着全身炎症的控制，肺部病变亦可得到相应好转，肺部表现的预后也很好［3］。
TA好发于亚洲年轻女性，在日本男女发病率之比为1∶8~1∶9，西方国家的发病率为0.4/100万~2.6/100万，而日本的发病率为40/100万［1］。TA的肺部受累较GCA更常见，可表现为胸腔积液、游走性胸膜下阴影、结节浸润和肺出血。据报道，14.3%~36.7%的TA患者有肺动脉受累［4］，多为TA所致血管炎症导致肺动脉主干及其分支管壁增厚和局部血栓形成，继发肺动脉狭窄、闭塞和肺梗死，亦可见肺动脉瘤。临床上常表现为胸痛、气促、咳嗽、咯血和肺动脉高压。肺动脉受累可以是TA的首发表现［5］。一旦怀疑为TA所致肺部病变，应行主动脉CT血管造影（CT angiography，CTA）和CTPA评估大血管情况，超声心动图有助于评估是否存在肺动脉高压，此外胸部CT可见肺动脉病变造成的肺部阴影与梗死表现。由于肺动脉受累通常是TA的一部分，因此通常不需要针对肺部血管病变进行额外的治疗。在TA血管炎活动期，可采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，通常肺部血管受累随之好转；如合并肺动脉高压，可进行相应治疗以改善患者症状。对于长病程的TA患者，肺部血管病变已进展至血管闭塞期，此时药物治疗反应不佳，可综合评估后进行肺血管成形术，如球囊扩张、支架、肺血管搭桥等，以降低肺动脉压力。一般应选择在疾病稳定期进行介入治疗以降低再狭窄的风险。有研究报道继发严重肺动脉高压者死亡率增加，但肺动脉瘤破裂非常少见。
PAN是一种全身性坏死性血管炎，以累及中等大小动脉为主，欧洲国家和澳大利亚报道的PAN年发病率为0/100万~8/100万，男性多于女性［6］。该病肺受累很少见，且往往缺乏特异性。一项研究对10例PAN患者进行尸检发现，5例患者表现为弥漫性肺泡损伤，2例为间质纤维化伴蜂窝样改变，也有胸腔积液、弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）、间质性肺炎、机化性肺炎、闭塞性细支气管炎［3］的报道，还有以间质性肺炎为PAN首发表现的报道［7］。个别患者可出现肺血管病变，如肺动脉炎、支气管动脉瘤。PAN经治疗后5年的生存率可由13%升至80%，大多数合并支气管动脉瘤的PAN患者预后良好，极少出现动脉瘤破裂和咯血。
BD在我国北方患病率较高，约为110/10万人，是一种可累及大、中、小血管，包括动脉、静脉和毛细血管系统的慢性多系统性血管炎，故BD可出现所有类型血管炎累及肺部的表现。最常见的病变为血管炎造成的肺动脉瘤和血栓栓塞导致的肺梗死、出血和灶性肺不张［8］，CT表现为胸膜下浸润影或结节。其他非特异性表现还包括肺间质纤维化、肺气肿和轻度支气管扩张［9］。BD患者中出现肺动脉受累的比例不到5%，动脉瘤和原位血栓形成各占2/3和1/3，最常见的症状是咯血，影像学表现多为肺栓塞或肺梗死。既往肺动脉受累是BD的主要死因之一，50%肺动脉受累的BD患者在咯血后平均不到1年死亡，但近年来随着免疫抑制剂的应用，肺动脉受累的BD患者5年生存率可达66%，肺动脉瘤的完全缓解率可达75%［10］。
AAV以累及小血管造成小血管炎症为突出临床表现，但一些患者可出现中等大小血管受累。AAV包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis，MPA）及嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。肺部受累是AAV最常见的表现之一。AAV的发病与抗髓过氧化物酶（MPO）抗体和抗丝氨酸蛋白酶3（PR3）抗体密切相关。AAV的肺部受累表现多样，三种不同的AAV既有各自不同的表现，也存在一些共同特点，如间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）。以下将分别从AAV相关ILD和不同类型AAV各自特异的肺部表现进行总结。
14%~85%的AAV患者会出现ILD，可先于血管炎的其他表现出现，两者间的间隔可从几个月到12年不等；36%~67%的AAV患者ILD和其他器官受累同时出现，仅有8%~21%的患者ILD在AAV诊断后出现。在三种AAV中，MPA引起ILD者最多见。有报道在150例初治MPA患者中，高分辨CT（high resolution CT，HRCT）显示66%的患者存在ILD，在GPA患者中该比例为23%，而ILD在EGPA中非常罕见［11］。
目前发现MPO-ANCA与ILD密切相关，AAV相关ILD中MPO-ANCA阳性者占46%~71%，而PR3-ANCA仅占0~29%［12］。新近研究发现，无论是否诊断MPA，MPO-ANCA阳性患者中77%的患者经HRCT检查显示存在肺间质受累［11］。日本报道，高达95.8%的MPA患者MPO-ANCA阳性，欧洲报道的MPA患者中，MPO-ANCA阳性率为69.4%，且研究发现日本的MPA患者ILD发病率更高［13］。AAV相关ILD的发病机制目前尚未完全阐明，可能与反复肺泡内出血激活了修复机制及MPO-ANCA诱导中性粒细胞脱颗粒氧化损伤相关［11］。
AAV相关ILD患者主要表现为进行性呼吸困难和干咳。临床发现AAV并发ILD的患者比无ILD的AAV患者年龄更大，但肺泡出血、周围神经病变和肾损害等肺外表现更轻［11, 12］。影像学上，AAV相关ILD主要表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）和非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）。
部分研究发现糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗较单用激素可获得更长的生存时间，但也有很多研究发现免疫抑制剂并不能改善AAV相关ILD的预后，甚至认为常规使用免疫抑制剂治疗可能会使表现为UIP的AAV患者预后更差［14］。美国梅奥医疗中心的建议是，对于存在活动性血管炎或表现为NSIP但无活动性血管炎的患者，应遵循AAV指南使用免疫抑制剂治疗，但对于表现为UIP且无活动性血管炎的患者，应避免使用免疫抑制剂，但应考虑使用抗纤维化治疗（如吡非尼酮和尼达尼布）［15］。对于合并进展性ILD、纤维化倾向明显或伴有全身活动性血管炎表现的AAV相关ILD患者，多项研究建议同时联合免疫抑制治疗和抗纤维化治疗，而对于没有明显症状和非进展性ILD的患者，可采取观察策略［11］。合并ILD的AAV患者预后更差，合并肺间质纤维化的MPA患者的死亡率是无肺间质纤维化者的2~4倍［11］，其中UIP是不良预后的独立危险因素［14］。涎液化糖链抗原（Krebs Von den Lungen-6，KL-6）与ILD密切相关，AAV-ILD患者的血清KL-6水平较无ILD患者显著升高，且随肺间质病变好转而下降［16］。
GPA是以坏死性肉芽肿和坏死性血管炎为主要特征的小血管炎，发病率为0.4/10万，任何年龄均可发病，但30~50岁更多见。呼吸道是GPA最常累及的部位，约90%的GPA患者有肺受累［9］，远多于肾脏受累。胸膜受累最常见表现为胸腔积液，胸膜炎、胸膜结节和气胸也有报道［11］。肺结节、肿块和空洞形成是GPA最常见和最具特征性的表现，可为单侧或双侧、单个或多个分布，直径为0.5~10 cm，边缘多光滑，无特定好发区域，随病变进展可逐渐增大、增多、融合，近半数病例伴空洞形成［9］，多为厚壁、内缘不规则空洞，组织学表现为肉芽肿性炎症和坏死组织。GPA患者肺内结节的变化常与全身病情平行［17］。经糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗后，约50%的患者结节和包块吸收消散，40%的患者病灶显著缩小，10%的患者病灶无变化。合并空洞的结节，尤其是直径>2 cm且边缘不规则的结节因更容易继发感染而疗效不佳［11］，且空洞性结节是GPA复发的危险因素，即使增加CTX剂量也并不能改善疾病生存率［18］。肺实变和片状或弥漫性磨玻璃影是GPA第二常见的影像学表现，通常为双侧沿支气管血管束分布的不规则影或邻近胸膜的楔形影［11］。肺实变和磨玻璃影反映了表现为炎症和肺泡出血的肺血管炎性损害［9］。7%~45%的GPA患者可发生DAH，但很少作为疾病的首发表现。10%~15%的GPA患者有气管或支气管受累，主要表现为管壁增厚、管腔狭窄［11］，可引起喘鸣、呼吸困难和阻塞性肺炎，支气管扩张相对少见。
MPA以肺和肾的小血管受累为突出临床表现，病理特点是血管坏死性炎症，但缺乏肉芽肿改变。MPA常见累及胸膜、肺实质和气道。胸膜受累主要表现为胸腔积液和胸膜增厚［11］。DAH是MPA最主要的肺部表现，可由影像学或支气管镜检查偶然发现，或因突发严重呼吸衰竭而发现。临床通常表现为咯血，但将近一半病例可无咯血而仅有影像学异常和血色素下降。胸部CT常表现为肺门周围和中下肺片状或均匀的磨玻璃影，当肺泡完全被血细胞填充时则表现为结节或实变。支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）呈血性或洗肉水样，可见较多吞噬含铁血黄素的巨噬细胞（噬铁细胞）。BALF中噬铁细胞≥20%、Golde评分噬铁细胞计数>100个则可确定DAH的诊断［11］。治疗上，肺泡出血的常规治疗包括大剂量激素联合环磷酰胺诱导缓解，近来研究发现利妥昔单抗与环磷酰胺在MPA的诱导缓解治疗中疗效相当，使利妥昔单抗成为诱导缓解治疗用药的选择之一。血浆置换是DAH常用的一种辅助治疗手段，2016年欧洲抗风湿病联盟和欧洲肾脏病年会建议严重DAH患者可考虑血浆置换治疗。值得关注的是，Quartuccio等［19］发现，AAV相关肺泡出血（alveolar hemorrhage，AH）短期内的主要死因是AH本身，但自AH发病4个月起感染取代AH成为主要的死因，这强调了及时调整激素和免疫抑制剂剂量和控制感染的重要性。DAH是AAV早期死亡最强的预测因子之一，1年死亡率为18%~50%，高龄、肺泡出血程度、低氧血症程度及BALF中中性粒细胞的数量均会影响预后［19］。
66%的MPA患者会出现气道受累，主要表现为毛细支气管炎、支气管壁增厚或支气管扩张［9］。日本和西方的研究均发现MPO-ANCA阳性患者较PR3-ANCA阳性患者更易出现支气管扩张［20］，提示气道异常可能会导致针对MPO的自身免疫反应，但目前尚无相关研究，且未发现支气管扩张对感染的发生和疾病生存率有明显影响。
EGPA的特点为受累组织内大量嗜酸粒细胞浸润，临床上突出的表现为喘息样发作，血管炎和嗜酸性粒细胞浸润是器官损伤的病理基础。EGPA累及肺间质时，影像学上主要表现为磨玻璃影。嗜酸性粒细胞浸润肺实质时，大量嗜酸性粒细胞在肺血管瘀滞，可引起肺栓塞。最常见的肺部影像学表现为双侧游走性实变影，无空洞，经糖皮质激素治疗后可迅速消退，故临床易被漏诊。活动期EGPA患者BALF可见嗜酸性粒细胞百分比明显升高，有研究报道为16%~33%，而非活动期患者BALF中嗜酸性粒细胞百分比基本<1%［21］。EGPA也可发生肺泡出血，但相对少见［9］。EGPA还可累及支气管，病理上表现为嗜酸性粒细胞浸润性细支气管炎，影像表现为小叶中心结节、树芽征和支气管壁增厚、支气管扩张，但没有喉部和大气道受累的报道［9］。哮喘是EGPA最常见的表现，可早于血管炎发病3~9年出现，通常为皮质醇依赖性哮喘［22］。哮喘的严重程度通常在血管炎全身表现出现前3~6个月有明显增加，在血管炎缓解后的2年内，哮喘严重程度有所下降［23］，但Cottin等［22］发现83%的EGPA患者在疾病缓解后哮喘严重程度没有改善，25%~35%的患者发展为持续性通气功能受限。
肺是系统性血管炎最常累及的脏器之一，其表现复杂多样，不同类型血管炎有其相对特异的肺部表现。在TA、GCA、PAN、BD中，肺部受累常可随疾病本身的控制有所好转，但在AAV中，尤其是AAV并发ILD患者中，需根据血管炎的活动程度和ILD的具体表现来决定激素和免疫抑制剂的治疗强度。ILD和DAH在AAV中较常见，均与预后不良相关。
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