溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，属于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的一种亚型，临床表现为黏液脓血便、腹痛、发热和体重减轻等。25%的UC患者一生中会经历至少一次的急性加重，即出现急性重度溃疡性结肠炎（ASUC）^［1］。根据改良Truelove和Witts疾病严重程度分型标准，ASUC定义为黏液脓血便≥6 次/d，且符合以下任一项全身中毒征象的指标：脉搏>90 次/min；体温>37.8 ℃；血红蛋白<105 g/L；红细胞沉降率>30 mm/1h^［2］。我国IBD诊治共识建议静脉用糖皮质激素（以下简称为激素）作为ASUC的一线治疗，且提出足量的静脉激素治疗3~5 d无效者定义为激素抵抗ASUC，需选择药物拯救治疗或者手术治疗^［3］。国外研究报道大约35%的ASUC患者静脉使用激素治疗后仍复发，约30%住院治疗的ASUC患者需要行结肠切除术^［4］。尽管结肠切除术是治愈UC的一种手段，但是在疾病重度活动、激素使用背景下的急诊结肠切除术会有更高的手术并发症风险，术后死亡率可高达5.3%^［5］。有效的药物拯救治疗有助于避免行急诊手术，从而改善患者的长期预后。本文对激素抵抗ASUC拯救治疗的有效性及安全性作一介绍，并重点阐述序贯拯救治疗的安全性及有效性，以增加对序贯拯救治疗的认识。

2020年美国胃肠病学协会（AGA）指南推荐住院治疗的ASUC患者静脉用40~60 mg/d甲泼尼龙或相当剂量激素3~5 d仍无效时，需行拯救治疗^［6］；2017年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）相关共识指出静脉使用激素治疗的ASUC患者评估疗效最佳时机为3 d，拯救治疗4~7 d无效时即行结直肠切除术^［7］。2018年我国IBD诊治共识建议，甲泼尼龙40~60 mg/d或氢化可的松300~400 mg/d，静脉使用上述激素治疗3 d仍无效时，需转换治疗方案，也可视病情严重程度和恶化倾向适当延迟激素用药观察时间（7 d）^［3］。目前拯救治疗的药物选择包括：钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CI）和英夫利西单抗（infliximab，IFX），CI包括环孢素A（cyclosporine A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，TAC）^［8］。

CsA是一种CI，通过抑制T细胞介导的白细胞介素-2生成，抑制免疫反应。国外一项随机对照试验显示，ASUC患者接受2 mg·kg^-1·d^-1治疗剂量的CsA，短期临床有效率可达80%^［9］。北京协和医院的一项回顾性研究分析了2006年至2012年接受CsA拯救治疗的24例激素抵抗的ASUC患者，发现62.5%的患者接受CsA治疗后临床症状好转、无不可耐受不良反应，且能在使用后12周内避免手术治疗；50%患者出现药物不良反应^［10］。CsA作为拯救治疗，早期有效率（1~2周）可达64%~82%，而短期（3个月）有效率仅为40%~54%，长期有效率为42%~50%^［11］。我国共识推荐CsA剂量为2~4 mg· kg^-1·d^-1，建议初始剂量为2 mg·kg^-1·d^-1，根据血药浓度调整剂量，推荐的血药浓度为150~250 μg/L^［3］。CsA起效快，半衰期短，但治疗指数小，不良反应发生率高，需频繁监测药物水平和不良反应，且静脉CsA并非许多医院的常规备药，因此限制其临床应用。其不良反应包括肾毒性、癫痫（与低胆固醇血症、低镁血症相关）、电解质紊乱、高血压、多毛症和严重机会性感染等^［12］。有研究发现既往有硫嘌呤类药物用药史的ASUC患者使用CsA诱导缓解的疗效较差^［13］。由此，存在以下情况的患者应慎用CsA作为拯救治疗方案：硫嘌呤类药物维持治疗无效，低胆固醇血症，肾功能不全，近期IFX治疗继发免疫抑制状态和活动性感染。

TAC是另一种CI，与CsA相比，其具有口服给药、生物利用度高、患者耐受性好、严重不良反应发生率低的优点^［14］。一项荟萃分析表明TAC对激素抵抗的ASUC患者诱导和维持缓解均有效，短期临床有效率（3个月）可达76%，1、3、6、12个月未行结肠切除的生存率分别为86%、84%、78%、69%；严重不良反应率为11%^［15］。有日本学者指出TAC推荐的血药浓度为初始2周内达到10~15 ng/ml，随后降至5~10 ng/ml治疗12周以诱导缓解^［16］，但目前国内外指南尚无明确的推荐意见。TAC最常见的不良反应为神经毒性（如震颤、头痛），严重可致机会性感染、肾衰竭和血细胞减少；与CsA相同，临床使用TAC也需密切监测其血药浓度和不良反应的发生。由于CsA、TAC使用疗程建议均不超过6个月，其长期使用的有效性和安全性尚有待进一步的研究。

IFX是一种人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，可特异性结合可溶性和膜结合性肿瘤坏死因子-α（TNF-α），中和其生物活性^［17］。随机对照试验显示，5 mg/kg和10 mg/kg剂量的IFX对中重度UC患者诱导临床缓解有效，短期（2个月）临床缓解率约61%~69%，高于10 mg/kg的剂量没有更多的临床获益^［18］。一项纳入45例激素抵抗ASUC患者的随机对照试验显示，IFX可降低短期（3个月）结肠切除率，无严重不良反应发生^［19］。国外文献报道IFX作为拯救治疗，其早期有效率（1~2周）可达50%~83%，短期（3个月）有效率为46%~83%，长期有效率为50%~65%^［11］。IFX标准治疗方案为第0、2、6周各一次，静脉滴注5 mg/kg的剂量，以后每8周1次维持治疗。有学者发现ASUC的患者肠道炎症重，致小肠蛋白丢失过多和继发性低白蛋白血症，从而使IFX的药物清除率增加，降低其疗效^{［20, 21］}，但通过缩短给药间隔和增加IFX剂量的强化疗法是否能提高ASUC患者的疗效尚有待进一步的研究证实。IFX药物的禁忌证包括：未经治疗的结核杆菌潜伏感染，慢性心力衰竭（NYHA分级：Ⅲ或Ⅳ级），脱髓鞘疾病和活动性感染。

CYSIF和CONSTRUCT两项随机对照试验比较了IFX和CsA治疗激素抵抗ASUC的疗效，结果显示CsA和IFX在临床有效率、结肠切除率和不良事件发生率上是相当的^{［22, 23］}。而一项纳入13项观察性研究的系统性评价发现：与CsA相比，IFX有更高的有效率和更低的长期（12个月）结肠切除率；但在药物相关的不良事件、术后并发症和死亡率上并无差异^［24］。近期一项系统性评价纳入8项随机对照试验，基于网状荟萃和利害分析，比较了IFX、CsA、TAC三种药物在激素抵抗ASUC治疗中的有效性和安全性，结果显示三种药物按有效性排序依次为IFX、CsA、TAC^［25］。在临床实践中，IFX因不良反应较小，临床使用和监测更方便，同时兼顾维持治疗，而被更广泛地用于拯救治疗。

如前述，拯救治疗可有助于部分患者避免短期手术，然而仍有相当比例的患者初始拯救治疗无效，会面临序贯拯救治疗还是手术的抉择。拯救治疗并没有降低激素抵抗ASUC患者的远期结肠切除率，有文献表明CsA拯救治疗的7年结肠切除率为88%^［13］，IFX拯救治疗的3年结肠切除率为50%^［26］。基于前期小样本回顾性研究报道的序贯拯救治疗，严重感染发生率高，死亡率增加，2016年澳大利亚^［27］和2012年加拿大^［1］的共识并不支持广泛使用序贯拯救治疗，认为过久的药物治疗，推迟外科手术治疗会增加不良事件特别是感染的风险。随着较多序贯拯救治疗经验的积累，现国内外指南和共识指出：在一些专业的有条件的医疗中心，在一些特定的患者中，经充分的多科讨论后，可考虑采取序贯拯救治疗。

维得丽珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）是靶向α4β7整合素的人源单克隆抗体，抑制T细胞向肠道黏膜的迁移和聚集。一项随机对照试验显示约42%的UC患者接受VDZ治疗后52周可获得临床缓解^［32］。Christensen等^［33］研究纳入11例中重度UC患者接受VDZ和CI的联合治疗，45%患者达到无激素临床缓解；其中2例患者接受VDZ治疗无效后转换为CI治疗，50%（1/2）患者在52周达到无激素临床缓解。Pellet等^［34］研究纳入了39例激素抵抗ASUC患者接受CI诱导联合VDZ维持缓解治疗（其中36例为IFX治疗无效），12个月未行结肠切除的生存率为68%；4例发生严重不良事件，无死亡病例。VDZ可与CI联合使用治疗ASUC，但仍需要更多的研究进一步证实其安全性。

托法替尼（tofacitinib，TOF）是抑制Janus激酶的小分子物质，通过阻断炎性细胞因子的信号转导，抑制炎症和免疫反应。近期一项Ⅲ期临床研究表明TOF对中重度UC患者有效^［35］。一篇病例报告显示，研究者给予4例激素治疗可能会失败的ASUC患者大剂量的TOF，其中3例获得了临床缓解，无药物相关的严重不良事件发生^［36］。

上述新型生物制剂及小分子药物的药物拯救治疗为当前极其有限的拯救方案提供了更多有前景的选择。

国内外共识意见对于激素抵抗ASUC初始拯救治疗的推荐基本一致，现有证据亦支持初始拯救治疗有助于避免急诊手术，进而降低远期手术率，改善患者预后。序贯拯救治疗可考虑作为初始拯救治疗失败后的治疗方案，特别是对于年龄较轻、手术意愿不强、基础合并症少、既往未接受免疫抑制剂治疗或其他生物制剂治疗的患者。此外，随着新型生物制剂、小分子药物的不断应用，尽管对于激素抵抗ASUC的相关研究尚缺乏，但理论上讲，初始拯救或序贯拯救治疗有效的患者避免急诊手术后，患者仍有机会从新型药物治疗中获益，从而降低长期手术的风险。临床上仍亟需更多的关于序贯拯救治疗的安全性、有效性研究，特别是长程随访研究。在当前尚无比较一致的共识意见公布之前，根据患者全身基础状态、病情活动及患者偏好，临床医师应与患者共同决策，制定个体化的拯救治疗方案。