分析Polatuzumab vedotin（Pola）联合利妥昔单抗±苯达莫司汀［Pola-（B）R］对复发难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤（R/R DLBCL）的疗效及安全性。
回顾分析2019年11月至2020年8月期间中国Pola同情用药项目（CUP）4个肿瘤中心收治的21例患者资料，其中男15例，女6例；中位年龄56（25~76）岁。10例接受Pola-BR治疗，另外11例仅接受Pola-R治疗。分析其临床特征、用药方案、疗效及不良反应发生情况。
纳入已接受至少一次疗效评估的21例患者，分析截止于2020年8月12日的数据，最佳总体缓解（BOR）率为81.0%（17/21），完全缓解（CR）率为19.0%（4/21）。用Kaplan-Meier方法估算无进展生存期（PFS），中位随访54 d，发生疾病进展3例（14.3%），删失病例数为18（85.7%），预估中位PFS为148 d。Pola-BR组任何等级的不良反应发生率高于Pola-R组（80.0%比63.6%），但两组3~4级不良反应发生率接近（30.0%比29.3%）。最常见的血液学相关不良反应为：血小板减低（28.6%，6/21）、中性粒细胞减低（28.6%，6/21）及贫血（14.3% 3/21）。1例肺感染及1例合并噬血细胞综合征的患者经对症治疗后康复。所有患者未出现≥2级周围神经病变。
对于既往多线治疗的中国R/R DLBCL患者，Pola-（B）R方案仍能取得满意的疗效，具有可接受的安全性和耐受性。
非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）为成年人最常见的血液淋巴系统恶性肿瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是NHL最常见的组织学亚型，全国每年约有35 000例新发病例［1］。目前DLBCL的标准一线治疗为利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案，然而15%~25%的患者表现为对任何化疗耐药，20%~30%获得完全缓解后再次复发［2］。这些复发/难治性（R/R）DLBCL患者中仅极少数能通过挽救化疗及自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）治愈［3］，大部分患者预后不佳，生存期短［4］。对于不适合移植或移植后复发的R/R DLBCL患者，目前仍缺乏有效疗法［5］。Polatuzuamb vedotin（Pola）是一种抗体-药物偶联物，含有一种人源化抗人CD79b免疫球蛋白G1单克隆抗体和一种强效抗有丝分裂制剂，两者通过蛋白酶不稳定的连接体（mc-vc-PAB）进行连接［6, 7］。目前，Pola联合利妥昔单抗及苯达莫司汀（Pola-BR）已在美国和欧洲获批用于治疗二线治疗后的成人R/R DLBCL，但我国少见Pola用于临床治疗的报道。本研究旨在初步评估R/R DLBCL患者接受Pola联合免疫化疗的疗效及安全性，为临床治疗提供参考。
本研究为临床观察性研究，回顾性分析全国入组Pola同情用药项目（Pola CUP）的病例资料，并得到参与临床试验各中心单位的医学伦理委员会批准。国内参与该试验的4个单位为海南医学院第一附属医院、河南省肿瘤医院、江苏省肿瘤医院及南昌大学第一附属医院。
分析2019年12月至2020年8月参加Pola CUP的患者数据，并排除参加其他Pola临床试验者。Pola CUP入选标准为：（1）病理学确诊为R/R DLBCL；（2）既往已接受至少两线治疗方案，包括R-CHOP或一线DLBCL的相似治疗方案，如利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星（DA-EPOCH+R）、利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星+长春新碱+依托泊苷+泼尼松（R-CHOEP）等方案；（3）不适合接受骨髓或ASCT；（4）既往未接受过利妥昔单抗+苯达莫司汀（R-Benda）治疗；（5）未发生≥2级周围神经病变（PN）。复发或难治被定义为在接受标准或常规治疗后6个月内发生疾病进展或无缓解（疾病稳定），或接受治疗后有≥6个月的缓解之后发生疾病复发。研究获得所有患者知情同意。
患者接受了最多6个疗程的Pola联合利妥昔单抗±苯达莫司汀（Pola-R/Pola-BR）治疗，每疗程持续21 d。本组10例接受Pola-BR治疗，其中3例是在第3或第4疗程起加入了苯达莫司汀；另外11例仅接受Pola-R治疗。用药剂量及顺序如下：（1）利妥昔单抗：375 mg/m2，每疗程第1天静脉输注；（2）Pola：1.8 mg/kg，在第1疗程第2天、第2~6疗程第1天静脉输注；（3）苯达莫司汀：每日90 mg/m2，两天给药，在第1疗程第2、第3天以及第2~6疗程第1、第2天静脉输注。
观察并记录治疗期间或治疗结束后120 d内出现的各种不良反应（AEs），并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）5.0版本分级。安全性评估包括AEs、严重AEs（SAEs）和特别关注的AEs（AESI）。本研究中的AESI定义为潜在药物性肝损伤、肿瘤溶解综合征、继发性恶性肿瘤、PN≥2级、感染≥3级、中性粒细胞减少≥3级和乙型肝炎病毒再激活。
有效性评价参考2014版Lugano会议修订标准［8］评估疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。所有患者在治疗的第1、3、5疗程前以及6疗程治疗结束后通过正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）、CT或（及）骨髓检查评估疗效。以最佳总体缓解（BOR）率作为主要有效性终点，定义为从研究治疗开始至疾病进展、复发或死亡期间记录到的最佳疾病缓解率，包括CR或PR。以疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）作为次要有效终点。DCR定义为经治疗后获得过PR、CR或SD的病例数占可评价例数的百分比；PFS定义为从接受治疗开始至PD、复发或因任何原因死亡的时间，以较先发生者为准。文中耐药定义为末次治疗无缓解或缓解期<6个月。
共纳入21例已接受至少1个疗程并进行了至少1次疗效评估的患者，其基线临床特征见表1。其中男15例，女6例；中位年龄56（25~76）岁；中位既往治疗3（2~5）次。所有患者在先前治疗中使用过利妥昔单抗，17例（81.0%）患者对末次治疗耐药。大部分患者具有以下特点：Ann Arbor分期Ⅳ期12例（57.1%）；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分1~2分19例（90.5%）。生发中心B细胞亚型（GCB）患者8例（38.1%），双打击淋巴瘤（DHL）患者1例（5.0%），双表达淋巴瘤（DEL）6例（28.6%）。5例（23.8%）和1例（4.8%）既往分别接受过CAR-T和ASCT治疗。
21例复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者基线特征［例（%）］
21例复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者基线特征［例（%）］
| 项目 | 数据 |
|---|---|
| 男 | 15（71.4） |
| 女 | 6（28.6） |
| 年龄（岁） | 56（25~76）a |
| 既往治疗（次） | 3（2~5）a |
| 既往治疗 | |
2次 | 6（28.6） |
3次 | 10（47.6） |
4次 | 4（19.0） |
5次 | 1（4.8） |
| 对末次治疗耐药 | 17（81.0） |
| Ann Arbor分期 | |
Ⅰ | 0 |
Ⅱ | 2（9.5） |
Ⅲ | 7（33.3） |
Ⅳ | 12（57.1） |
注：a均数（范围）
截至2020年8月12日，6例完成全部6个疗程，3例由于个人原因或PD而中止治疗，其余12例仍处于治疗进程中。所有患者的暴露时间、疗效及当前治疗状态见图1。21例患者的最佳缓解情况包括CR 4例（4/21，19.0%），PR 13例（13/21，61.9%），SD 3例（3/21，14.3%）和PD 1例（1/21，4.8%），总体患者及不同用药方案患者的缓解情况见表2。用Kaplan-Meier方法估算PFS，中位随访54 d，发生PD 3例（14.3%），删失病例数为18（85.7%），预估中位PFS时间为148 d。
注：CR为完全缓解；PR为部分缓解；SD为疾病稳定；PD为疾病进展
复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗±苯达莫司汀的有效率
复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗±苯达莫司汀的有效率
| 项目 | 总体（n=21） | Pola-BR（n=10） | Pola-R（n=11） |
|---|---|---|---|
| BOR率（95%CI） | 81.0%（58.1%，94.6%） | 90.0%（55.5%，99.8%） | 72.7%（39.0%，94.0%） |
| CR［例（%）］ | 4（19.0） | 1（10.0） | 3（27.3） |
| PR［例（%）］ | 13（61.9） | 8（80.0） | 5（45.5） |
| SD［例（%）］ | 3（14.3） | 1（10.0） | 2（18.2） |
| PD［例（%）］ | 1（4.8） | 0（0.0） | 1（9.1） |
| DCR（95%CI） | 95.2%（76.2%，99.9%） | 100.0%（-，-） | 90.9%（58.7%，99.8%） |
注：Pola-BR为Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗及苯达莫司汀；Pola-R为Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗；BOR为最佳总体缓解；CR为完全缓解；PR为部分缓解；SD为疾病稳定；PD为疾病进展；DCR为疾病控制率；CI为可信区间
大部分患者对Pola可耐受，安全性良好，所有患者发生AEs情况见表3。共15例（71.4%）发生了至少1种AE，6例（28.6%）发生了至少1种3~4级AE，其中大部分与血液系统相关。Pola-BR组任何等级的AE发生率高于Pola-R组（80.0%比63.6%），但两组3~4级AE发生率接近（30.0%比29.3%）。绝大多数AEs经对症处理或观察等待后均可恢复，无患者因AEs延迟用药或调整剂量。最常见的AEs（1~5级）为血小板减低（28.6%）、中性粒细胞减低（28.6%）、贫血（14.3%）、发热（14.3%）和PN（14.3%）。PN主要表现为手指麻木，均为1级。最常见的3~4级AEs有：血小板减低（19.0%）、中性粒细胞减低（19.0%）、贫血（9.5%）和发热性中性粒细胞减低（9.5%）。除4例3~4级的中性粒细胞减少外，未观察到其他AESI。其他还有2例被认定出现了SAE：1例在第3疗程出现了4级噬血细胞综合征；1例患者在第1疗程后因PD死亡。1例肺感染和1例噬血细胞综合征患者在经对症治疗后完全康复。处于各疗程治疗的患者，发生AE的概率分别为：第1疗程57.1%（12/21）、第2疗程50.0%（10/20）、第3疗程47.1%（8/17）、第4疗程61.5%（8/13）、第5疗程71.4%（5/7）及第6疗程20.0%（1/5）。
复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗±苯达莫司汀不良反应情况 ［例（%）］
复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗±苯达莫司汀不良反应情况 ［例（%）］
| 项目 | 总体（n=21） | Pola-BR（n=10） | Pola-R（n=11） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 所有等级 | 3~4级 | 所有等级 | 3~4级 | 所有等级 | 3~4级 | |
| 血液学毒性 | ||||||
血小板减低 | 6（28.6） | 4（19） | 3（30.0） | 2（20.0） | 3（27.3） | 2（18.2） |
中性粒细胞减低 | 6（28.6） | 4（19） | 3（30.0） | 2（20.0） | 3（27.3） | 2（18.2） |
贫血 | 3（14.3） | 2（9.5） | 1（10.0） | 1（10.0） | 2（18.2） | 1（9.1） |
发热性中性粒细胞减低 | 2（9.5） | 2（9.5） | 1（10.0） | 1（10.0） | 1（9.1） | 1（9.1） |
噬血细胞综合征 | 1（4.8） | 1（4.8） | 1（10.0） | 1（10.0） | 0 | 0 |
| 非血液学毒性 | ||||||
输注相关反应 | 1（4.8） | 0 | 0 | 0 | 1（9.1） | 0 |
发热 | 3（14.3） | 0 | 0 | 0 | 3（27.3） | 0 |
周围神经病变 | 3（14.3） | 0 | 1（10.0） | 0 | 2（18.2） | 0 |
食欲下降 | 2（9.5） | 0 | 2（20.0） | 0 | 0 | 0 |
骨痛 | 1（4.8） | 0 | 0 | 0 | 1（9.1） | 0 |
嗜睡 | 1（4.8） | 0 | 1（10.0） | 0 | 0 | 0 |
血尿 | 1（4.8） | 0 | 0 | 0 | 1（9.1） | 0 |
口腔溃疡 | 1（4.8） | 0 | 1（10.0） | 0 | 0 | 0 |
肺感染 | 1（4.8） | 0 | 0 | 0 | 1（9.1） | 0 |
低钾血症 | 1（4.8） | 1（4.8） | 0 | 0 | 1（9.1） | 1（9.1） |
| 任何不良反应 | 15（71.4） | 6（28.6） | 8（80.0） | 3（30.0） | 7（63.6） | 3（29.3） |
注：Pola-BR为Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗及苯达莫司汀；Pola-R为Pola 联合利妥昔单抗
同情用药（CU）是指在无其他有效替代疗法时，使用尚未获批上市的研究性新药治疗患有严重或危及生命的疾病［9, 10］。相继于美国、欧洲、日本等国，近年来CU在我国也逐步开展［11, 12］。Pola CUP是我国开展的首批CU项目，基于该项目的初步数据发现Pola对于我国患者具有良好的安全性及有效性。
目前全球多项Pola的临床试验正在应用于治疗DLBCL，在一项随机Ⅱ期临床试验中［13］，对于R/R DLBCL患者，Pola-BR相比单独使用BR，可显著提高患者CR（40.0%比17.5%）及客观缓解率（ORR）（45.0%比17.5%），显著延长PFS（9.5比3.7个月）和OS（12.4比4.7个月）。其中7例（18%）患者疗效持续时间超过20个月。
作为临床研究数据的延伸，Pola在真实世界的实践中也显示出切实的疗效。在以色列一项多中心真实世界研究中［14］，既往多线治疗的R/R DLBCL患者，经过2~8个疗程Pola-BR（n=12）或Pola-R（n=22）治疗，达到了65%的ORR及38%的CR率。在2020年的欧洲血液学协会（EHA）年会上，Dimou等［15］及Dujmovic等［16］分别展示了希腊及克罗地亚患者使用Pola的疗效数据：经过Pola-BR及Pola-R治疗后，R/R DLBCL患者达到了50.0%、52.1%的ORR以及17.6%、34.8%的CR率。
目前亚洲国家中Pola的研究数据仍较少，尤其在中国人群中仍缺少临床研究及临床实践数据。本研究中，Pola对于中国患者的疗效得到了印证，BOR率高达81.0%，CR率为19.0%。其中，Pola-BR治疗后的BOR率优于Pola-R组（90.0%比72.7%）。这一结果与既往Romulus研究结果相一致，Pola-R方案治疗R/R DBLCL的ORR仅为53.8%，CR率为20.5%［17］，因此两药联合方案的疗效被认为还是逊于Pola-BR三药方案。总体而言，对于中国人群，大部分经多线治疗的R/R DLBCL患者应用Pola联合方案能够达成客观缓解的目标，疗效令人满意。但作为回顾性的真实世界研究，且受到如下因素的制约，笔者认为本研究结果并不适合与GO29365研究结果进行直接比较：（1）基于Pola CUP入组标准，本研究患者既往接受过中位3线（2~5线）治疗，多为治疗末线的患者，复发/难治程度相对较高；（2）本研究中多数患者（52.4%）出于耐受性或经济等因素未联合应用苯达莫司汀，一定程度上影响了总体的疗效；（3）数据截断时，大部分患者仅结束了2~4个疗程，疗效可能尚未完成PR向CR的转化；（4）虽然BOR率高达81.0%，但因为随访时间短，且大部分患者未观察到治疗结束时的缓解率，因此无法评估治疗的缓解持续时间；（5）由于随访期短，至数据截止时间只发生3例进展事件（3/21，14.3%），还需更长的随访来获得准确的中位PFS时间。尽管如此，研究的初步有效性结果仍令人满意，有力地肯定了基于Pola的联合治疗对于中国患者的良好前景。同时，笔者观察到对Pola-（B）R产生应答（CR或PR）的中位时间为6周，提示R/R DLBCL对于该治疗方案敏感，可以较快速获得疗效。
在单独或联合使用Pola的临床试验中，最常见报道的AEs包括PN、中性粒细胞减少、疲劳、腹泻和恶心，大多数为1或2级［17］。在联合免疫化疗治疗时，Pola则表现出更强的毒性，但通常可控［5］。本研究中观察到的血液学AEs的种类与既往研究相似，但发生率相对较低，这可能与较短的暴露时间有关。在非血液学 AEs中，尽管既往文献报道了高达43.6%的PN发生率，本研究中仅3例（14.3%）患者出现了1级PN，均表现为手指麻木。本研究中出现了仅1~2次的AEs包括肺感染、输注相关反应、骨痛、食欲下降、口腔溃疡和血尿等，也均见于国外相关报道。尽管Pola-BR组所有等级的AE发生率高于Pola-R组（80.0%比63.6%），但两治疗组3~4级AE的发生率相近（30.0%比29.3%），也就是说三药联合方案相比两药联合，并不显著增加严重AE的发生率，但这一结论仍有待进一步验证。总之，对于中国患者，Pola-（B）R 治疗中发生的 AEs大多可控可逆，且剂量调整或延迟用药较少，说明中国患者对于Pola 联合免疫化疗具有良好的安全性。
本研究结果令人鼓舞，对于既往多线治疗的中国R/R DLBCL患者，Pola-（B）R方案仍能取得满意的疗效，并具有可接受的安全性和耐受性。但局限性在于样本量相对较少，随访时间短，期待后续长期随访结果和更成熟的数据。
感谢豪夫迈-罗氏有限公司为同情用药项目无偿提供了Polatuzumab vedotin及利妥昔单抗；感谢参加本项目的每一位患者及家属；感谢所有研究者及同事
所有作者均声明不存在利益冲突
