肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病。肢端肥大症患者由于长期过量分泌生长激素（growth hormone， GH）和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1， IGF-1），引起心血管系统、呼吸系统和糖脂代谢异常等多器官/系统并发症，由于垂体腺瘤局部压迫或侵袭生长可致患者头痛、视觉功能障碍和腺垂体功能减退等。肢端肥大症及相关并发症可严重影响患者生活质量和寿命。《中国肢端肥大症诊治共识（2021版）》^［1］（以下简称2021版共识）是对2013版指南^［2］的修订，倡导早期筛查、并发症评估、规范诊治和长期随访，强化多学科诊疗模式（MDT）及个体化诊治的理念。本文对比2021版共识与2013版指南的异同点并对更新要点做详细阐述。

2021版共识延续2013版指南的诊断标准，推荐采用口服葡萄糖生长激素抑制试验（OGTT-GH抑制试验）中GH谷值（OGTT-GH谷值）明确肢端肥大症诊断^［3］，并推荐诊断标准为OGTT-GH谷值≥1.0 μg/L。相较于2013版指南，2021版共识进一步强调，IGF-1水平的判断需要参考同年龄同性别的正常范围，如OGTT-GH谷值<1.0 μg/L，但IGF-1水平升高，建议进一步评估肢端肥大症诊断的可能性，必要时需密切随诊。

近年来，随着遗传学技术的发展，已发现部分GH腺瘤与单基因突变相关，2021版共识新加入肢端肥大症相关遗传综合征筛查建议。至今已知和肢端肥大症相关的遗传缺陷疾病包括多发性内分泌腺瘤病1型和4型（MEN1和CDKN1B）、家族性孤立性垂体腺瘤（AIP）、McCune-Albright综合征（GNAS1），Carney复合征（PRKAR1A）、3P（副神经节瘤-嗜铬细胞瘤-垂体腺瘤）综合征（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）、X染色体连锁肢端肥大性巨人症（GPR101）等^［4］。如果临床诊断考虑与遗传综合征相关，建议进行相关遗传学检测，并进一步对有关合并症进行筛查和诊断。

与2013版指南类似，肢端肥大症的治疗目标包括以下5点：（1）血清GH下降至空腹或随机GH<1.0 μg/L（如GH ≥1.0 μg/L，需行OGTT-GH抑制试验），OGTT-GH谷值<1.0 μg/L；（2）血清IGF-1下降至与年龄和性别匹配的正常范围内；（3）消除或者缩小腺瘤，并防止其复发；（4）肢端肥大症的临床表现和并发症得到改善；（5）尽量保留腺垂体功能，已有腺垂体功能减退的患者应给予相应靶腺激素的替代治疗（功能重建）。

2021版共识推荐将生化缓解标准定为空腹或随机GH<1.0 μg/L，OGTT-GH谷值<1.0 μg/L。随着GH检测方法灵敏度的提升，也有指南建议采用更加严格的生化缓解目标如OGTT-GH谷值<0.4 μg/L。但既往研究显示，治疗后空腹、随机GH或OGTT-GH谷值<1.0 μg/L时，患者生存率已与正常人相似，而OGTT-GH谷值<0.4 μg/L与患者预后之间的关系仍有待更多临床数据验证^［5］。Yonenaga等^［6］及Verrua等^［7］的研究均发现，相较于OGTT-GH谷值<1.0 μg/L的患者，OGTT-GH谷值<0.4 μg/L的患者治疗后短期及长期的体质指数（BMI）、血压、糖脂代谢、并发症发病率等指标无显著差异。故2021版共识推荐空腹或随机GH<1.0 μg/L，或OGTT-GH谷值<1.0 μg/L，同时IGF-1降至与年龄性别匹配的正常范围为肢端肥大症生化缓解标准。如患者空腹、随机GH或OGTT-GH谷值<1.0 μg/L，而IGF-1仍高于正常范围，需要密切观察和评估。

肢端肥大症的治疗方法包括手术、药物和放疗。2021版共识强调治疗方案应在MDT模式下，对患者病情进行全面评估后，遵循个体化原则制定。临床上应由包括内分泌科、神经外科、放疗科、放射影像科和病理科专家组成的MDT小组全面评估患者激素分泌、肿瘤侵袭性、颅神经压迫、并发症等情况，结合患者治疗意愿，制定个体化治疗方案。

与2013版指南相同，2021版共识仍推荐多数患者以手术作为首选治疗，如果手术未能达到生化缓解和临床控制，则可接受药物治疗或者放疗。

手术是肢端肥大症患者的首选治疗方法，可达到消除或缩小腺瘤、降低GH和IGF-1水平，同时临床症状和并发症可逐渐改善。

在2013版指南基础上，2021版共识新增神经外科手术技术进展介绍，包括侵犯海绵窦的垂体腺瘤手术入路及技术、假包膜外切除技术、虚拟现实、增强现实与高清3D内镜等。手术技术创新有利于提高手术疗效与安全性，保护垂体功能，降低并发症风险，对未来临床及科研发展方向具有指导意义。

2021版共识根据2017年WHO第四版内分泌肿瘤病理分类，对生长激素细胞腺瘤的病理学特征进行了更新^［8］。除分泌激素的免疫组化染色外，新增转录因子免疫组化染色作为垂体腺瘤病理诊断依据，其中垂体特异性转录因子PIT-1（pituitary-specific POU-class homeodomain transcription factor）是生长激素细胞腺瘤（somatotrophadenoma，SA）特异表达的转录因子。提出“高危垂体腺瘤”概念，生长激素细胞腺瘤主要分为致密颗粒型生长激素细胞腺瘤（densely granulated somatotroph adenoma， DGSA）和稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤（sparsely granulated somatotroph adenoma， SGSA）两种组织学亚型，其中SGSA对生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligands，SRLs）治疗反应差，属于高危垂体腺瘤类型，临床医生应密切关注和随访此类患者。

药物治疗主要用于手术后未缓解患者的治疗；对于腺瘤侵犯海绵窦、预期手术无法完全切除达生化缓解且无腺瘤压迫症状的患者、不能耐受手术或者拒绝手术的患者，也可首选药物治疗。2013版指南主要介绍了SRLs、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists，DAs）两类药物，2021版共识新增对GH受体拮抗剂（GH receptor antagonist，GHRA）培维索孟的介绍^［9］。培维索孟并非直接作用于垂体腺瘤，而是通过竞争性地与GH受体结合，阻断GH刺激IGF-1生成作用，从而缓解肢端肥大症相关的临床症状。该药可使超过半数肢端肥大症患者血清IGF-1水平恢复正常，可作为术前并发症控制、术后腺瘤残留、放射治疗或SRLs治疗效果欠佳的备选治疗。使用该药治疗时需关注药物安全性，密切监测肝功能、腺瘤体积及视力视野。对于采用SRLs治疗后部分有效但未达到生化缓解的患者，除使用SRLs与DAs联合治疗外，亦可选择SRLs与培维索孟联合的药物治疗方案。

与2013版指南大致相同，2021版共识建议放疗用于术后未缓解或复发不能再次手术的患者，药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗的患者也可选择放疗。在此基础上，2021版共识突出了三维适形放疗和调强放疗等现代精确放疗技术的临床应用价值，此类技术能够将射线能量准确地传递到腺瘤区域并最大程度减少周围脑组织受量，因而适用于不规则生长的、侵袭性腺瘤及邻近视交叉的垂体腺瘤。

2021版共识新增了肢端肥大症合并妊娠患者的诊治介绍，与一般患者不同，妊娠期患者的诊断及治疗需综合考虑妊娠期病理生理改变、母亲及胎儿安全性等因素。

正常女性妊娠早期，胎盘来源生长激素（pGH）分泌逐渐增加，妊娠中期 IGF-1水平显著增加持续至妊娠晚期，因此不推荐在妊娠期间依据GH和IGF-1水平判断垂体腺瘤情况^［10］。

活动性肢端肥大症患者孕期糖代谢异常、高血压和子痫的风险增加，因此建议肢端肥大症女性患者需积极治疗并在有效控制GH和IGF-1后再妊娠，并在妊娠期密切监测血糖、血压等指标。妊娠期间还需密切观察患者临床表现，特别是头痛和视力下降时应进行视野检查，以早期发现垂体腺瘤的增大或复发，必要时行垂体平扫MRI检查明确。

妊娠中期经鼻蝶窦入路手术的安全性较高。借鉴催乳素腺瘤患者妊娠期的使用经验证实，DAs对母亲和胎儿是安全的^［11］，妊娠期使用SRLs或GHRA的相关证据不足，仍建议如非必须应尽量停药。

难治性垂体GH腺瘤和垂体癌为2021版共识新增内容。

少部分垂体GH腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，较一般腺瘤生长快，对标准的手术、药物及放射治疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长，此类腺瘤被称为难治性垂体GH腺瘤^{［12, 13］}。难治性垂体GH腺瘤的诊断标准包括：（1）影像学上腺瘤呈侵袭性生长，且生长快速，Ki-67细胞增殖指数≥ 3%；（2）即使手术全切，腺瘤短期（6个月）内复发；（3）标准的手术、药物和放疗等常规治疗后腺瘤继续生长；（4）全身检查未见颅脑椎管内或全身其他系统的转移灶。

手术仍是难治性垂体GH腺瘤首选治疗， SRLs、DAs、GHRA可用于治疗难治性垂体GH腺瘤。当在足量足疗程甚至多药联合使用仍不能控制腺瘤生长及激素过量分泌时，应考虑尽早启动替莫唑胺治疗。手术联合药物治疗后腺瘤仍持续生长，应考虑进行放疗。放疗可与替莫唑胺联合使用。垂体腺癌非常罕见，颅内、椎管内转移或全身其他系统转移是区分垂体腺瘤和垂体腺癌的关键。

2013版指南的治疗后监测随访建议主要针对手术后患者，2021版共识补充了药物治疗及放射治疗后的随访建议。对于药物治疗中的肢端肥大症患者，建议密切关注其临床症状改善情况和药物相关不良反应，建议采用空腹GH和IGF-1水平评价临床控制和生化缓解情况，必要时停药1个月后行OGTT-GH抑制试验客观判断GH分泌状态。对于放射治疗后的肢端肥大症患者，除按手术后随访规范进行临床和内分泌评价外，还需警惕放疗相关的垂体功能减退等远期不良反应，及时激素替代治疗。

2021版共识新增了针对特殊类型垂体GH腺瘤患者的随访建议。分泌多种激素的垂体腺瘤参照肢端肥大症随访流程随访；病理诊断为稀疏颗粒型GH细胞腺瘤、催乳素GH细胞腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤、静默性GH细胞腺瘤、多激素PIT-1阳性腺瘤的患者，因腺瘤易侵袭、易复发，应严格按流程随访，必要时增加随访频率^［8］。

肢端肥大症作为一种复杂的内分泌代谢疾病，MDT的诊疗模式推动肢端肥大症诊治的规范化、精准化和个体化。协作诊疗能够提高肢端肥大症患者临床控制率、生化缓解率，提高患者生活质量、改善和缓解相关并发症并降低死亡率。