患者临床表现隐匿，常在起病后较长时间被察觉，多数患者是因相关并发症就诊时得以诊断。

1. 肢体与面容改变：高水平的GH和IGF-1可以促进骨骼及软组织增生，可导致骨骺尚未闭合的儿童青少年发生巨人症^［3］；而成年患者出现肢大相关的肢体及面容改变，包括眉弓和颧骨突出、鼻翼增宽、嘴唇增厚、齿列稀疏、舌体肥厚、反咬合、下颌前突、手足肥大等；此外，患者可出现多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮肤粗糙增厚和褶皱等^［2］。

2. 心血管并发症：心血管疾病是肢大患者最常见的并发症^［4］。左心室肥厚在肢大患者中发生率在70%~80%以上^［4］；14%的患者可出现心肌纤维化^［5］；高达60%的患者存在舒张功能障碍，但临床表现较轻或无临床症状^［4］；不足3%的患者会进展为心肌收缩功能障碍^［6］；30%~60%的肢大患者合并高血压^［7］；心律失常在肢大患者中不常见，部分患者心电图可出现长QT间期改变或室性心律失常。此外，肢大患者高血压、高脂血症和糖代谢异常等并发症增加患者缺血性心脏病的发生风险^［7］。心血管系统并发症是肢大患者常见死亡原因之一。

3. 糖脂代谢相关并发症：（1）葡萄糖代谢：GH过量分泌导致肢大患者发生胰岛素抵抗，病程较长者可发生胰岛素分泌不足，从而引起糖代谢异常^［8］。糖代谢异常是肢大最常见的代谢并发症，20%~56%的患者发生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量异常^［2］。（2）脂代谢：GH通过增加脂肪分解引起游离脂肪酸水平升高，进而导致高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇降低，13%~51%的肢大患者出现血脂紊乱^［4］。

4. 呼吸系统并发症：GH和IGF-1过量分泌刺激患者上颌骨及下颌骨生长、软组织增厚、上呼吸道结构改变致患者出现睡眠呼吸暂停综合征^［2］。60%~80%的患者出现睡眠呼吸暂停，尤以男性多见，其中2/3患者为阻塞性睡眠呼吸暂停^［2］。呼吸系统并发症是增加手术期麻醉风险的重要因素之一，临床研究显示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困难，且血清IGF-1水平为独立预测因子^［9］。

5. 骨和骨关节系统并发症：肢大相关的骨关节并发症包括关节软骨增厚、骨关节病和椎体骨折^［2］。50%~70%的肢大患者并发骨关节病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髋关节^［10］；肢大患者的椎体骨折患病率是正常人群的3~8倍，活动性肢大患者椎体骨折的发生率可高达60%^［7］。GH和IGF-1过量分泌使骨转换增加，致松质骨和皮质骨微结构损伤，控制GH水平可以改善骨转换异常，降低患者骨折发生风险。然而由于骨微结构的不可逆性损伤，部分肢大患者即使病情控制稳定，仍存在较高的椎体骨折风险^［11］。

6. 神经肌肉系统并发症：肢大患者较常出现双手麻木疼痛、肌力下降等症状，神经检查可发现正中神经运动和感觉传导异常。骨、软骨和软组织增生可压迫正中神经引起腕管综合征。长期病情活跃的肢大患者可出现活动耐力的下降，肌电图可有肌病的表现。有效控制GH水平后肌力可逐渐改善。

7. 肿瘤相关并发症：恶性肿瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有关肢大患者合并恶性肿瘤发生风险的流行病学资料仍不一致。但肢大患者发生结肠息肉的风险显著增加是明确的，结肠息肉的患病率为27%~55%^［4］。多项研究显示肢大患者结肠癌的风险也较正常人群增加2~14倍^{［12, 13, 14, 15, 16, 17］}。肢大患者甲状腺结节的患病率可高达75%，其中部分患者为甲状腺恶性肿瘤^{［18, 19］}。

腺瘤占位效应和侵袭所致的症状包括头痛、视功能损害、颅神经受累症状及高催乳素血症等。

1. 头痛：60%以上的肢大患者出现头痛，头痛的严重程度可能与腺瘤大小不相关^{［2， 20］}。头痛可能反映了腺瘤生长对硬脑膜的牵拉或者腺瘤侵袭海绵窦对三叉神经的刺激^［20］。

2. 视觉功能损害：垂体微腺瘤的“盗血”现象以及大腺瘤对视交叉的直接压迫，可导致肢大患者视力下降、双眼或单眼颞侧视野缺损，持续压迫严重者可导致失明^［21］。

3. 其他颅神经受累症状：垂体腺瘤侵犯海绵窦时可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ颅神经，表现为患侧眼球运动障碍、眼睑下垂、瞳孔扩大或对光反应迟钝和复视等。

4. 高催乳素血症：部分肢大患者存在高催乳素血症，由垂体柄效应或腺瘤激素共分泌导致^［21］，高催乳素血症可导致女性患者出现月经紊乱或闭经、溢乳；男性乳房发育和性功能减退等症状。

约80%的GH腺瘤为大腺瘤。由于腺瘤对正常垂体的压迫和侵袭，约2/3的患者存在不同程度的腺垂体功能减退^［21］。患者可出现相关临床表现：如女性性腺功能减退所致月经紊乱、闭经和不孕；男性性功能减退；甲状腺功能减退引起的畏寒、便秘和浮肿；肾上腺皮质功能减退引起的乏力和纳差等^［22］。

垂体腺瘤患者中垂体卒中的发生率为2%~12%^［23］。垂体卒中的临床表现包括突然发生的头痛、视力下降、视野缺损或复视、垂体功能减退等相关表现，甚至有意识障碍等^［24］。当患者突发上述症状时，应警惕急性垂体卒中可能。

垂体腺瘤体积巨大时，患者还可能出现梗阻性脑积水^［21］。混合型垂体腺瘤，如GH和促甲状腺激素混合型腺瘤患者可合并出现与甲状腺功能亢进相关的高代谢症状。单基因突变导致的肢大患者可出现其他相关临床表现，如McCune-Albright 综合征的肢大患者可出现颅骨等处多发骨纤维异常增殖症、皮肤牛奶咖啡斑等表现。

肢大起病隐匿，临床上需注意筛查高危患者，以期早诊断早治疗。以下情况需警惕肢大可能，必要时进行血清GH和IGF-1筛查：无高危因素出现新发糖尿病、高血压；心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病；多关节疼痛；无诱因出现乏力、头痛、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠多发息肉和进展性特征性面容改变。

肢大患者需要结合病情由垂体腺瘤MDT团队制定治疗方案。需考虑的因素有：（1） 是否具备内分泌科、神经外科、放疗科、放射影像科和病理科专家组成的MDT小组；（2） 患者垂体腺瘤激素过量分泌、侵袭性以及视功能等颅神经受损害程度；（3） 患者就诊时的肢大相关并发症及其程度；（4） 患者的治疗诉求。所有治疗方案应以力争将GH和IGF-1分泌缓解到正常水平为目标。在争取获得生化缓解和解除腺瘤压迫的同时，MDT小组需为每例患者权衡治疗风险和获益、治疗禁忌证和不良反应。

在治疗流程中多数患者以手术作为一线治疗。如果手术未能达到生化缓解和临床控制，则可接受药物治疗或者放疗。选择药物治疗的患者如最大剂量的长效生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligands，SRLs）或多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists，DAs）仍不能有效临床控制或没有条件接受长期药物治疗的患者，则应根据患者的临床病情，考虑进行放射治疗，或者再次手术。部分患者伴有心脏和呼吸系统的严重并发症，可术前使用SRLs治疗12~24周，降低GH和IGF-1水平，并改善并发症，为手术创造条件。少数患者因手术风险或禁忌证可以长期使用药物治疗。

手术切除腺瘤是垂体GH腺瘤患者的首选治疗方法。手术可达到消除或缩小腺瘤、降低GH和IGF-1水平的治疗目标。通常术后1周GH下降甚至恢复正常，同时糖代谢水平、心脏结构和功能、呼吸系统症状和软组织肿胀等逐渐改善。

1.手术方法与疗效：垂体腺瘤的外科治疗主要是经鼻蝶入路手术，开颅手术只在少数情况下采用。经鼻蝶手术主要分为传统显微手术和内镜手术。研究显示，微腺瘤和大腺瘤的传统显微镜手术初始缓解率分别为77.6%和46.7%，内镜手术的初始缓解率分别为82.2%和60.0%；术后结合药物治疗和放疗能够显著提高长期缓解率^［33］。手术应由经验丰富的神经外科医生实施，神经导航技术、多普勒超声技术和术中MRI检查可提高手术的安全性和全切除率。

2.手术治疗及疗效的影响因素：手术治疗可以快速降低血清GH水平，缓解腺瘤压迫症状，有严重急性腺瘤压迫症状（如视功能进行性下降或腺瘤急性出血）及垂体功能减退的患者应及早接受手术治疗。对于手术不能控制和缓解且有局部压迫症状的大腺瘤患者，可以先进行腺瘤减瘤切除，解除压迫，以提高后续药物和放疗的疗效。术后有残瘤或复发的腺瘤，但预期仍可全切除腺瘤的肢大患者，应在具备相关条件的医院再次接受手术^［34］。经SRLs等药物治疗和（或）放射治疗后腺瘤体积未明显缩小，且GH和IGF-1未得到控制的患者，可在评估风险后考虑再次接受手术治疗，以期改善病情^［35］。手术切除腺瘤也有助于深入进行病理学诊断，为术后的综合治疗提供依据。

影响手术效果的主要因素：（1） 垂体腺瘤的体积、质地和侵袭性；（2）术前GH和IGF-1水平与手术疗效呈负相关；（3） 手术医师的临床经验；（4） 垂体腺瘤病理结果提示致密颗粒型GH细胞腺瘤的术后缓解率常高于稀疏颗粒型腺瘤；（5） 术中辨认腺瘤假包膜及尽可能尝试假包膜外切除能提高手术疗效。

3. 手术治疗的并发症：虽然肢大手术技术已经取得长足进步，但仍存在手术并发症的风险。如可能导致嗅觉障碍、腺垂体功能减退、暂时或永久性中枢性尿崩症、损伤颅底重要神经、血管或脑组织及其血供，引起视神经等颅神经功能障碍、术后脑脊液鼻漏和（或）脑膜炎、菌血症、败血症、下丘脑综合征，甚至可导致患者死亡。垂体GH腺瘤患者接受全身麻醉的风险显著高于其他类型的垂体腺瘤，如患者心肺功能异常、围手术期风险增加、软组织增生导致的困难气道，从而增加麻醉中气管插管和拔管难度。对于有经验的神经外科医生，肢大患者手术并发症发生率为3%~10%，经蝶及开颅手术的围手术期病死率在0.1%~2.8%^{［36, 37］}。

4.神经外科手术技术进展：（1）手术入路的创新及侵犯海绵窦的腺瘤的手术治疗：随着内镜经鼻鞍区解剖学研究发展，国内外学者积极探索侵犯海绵窦的垂体腺瘤的手术入路及技术，如内镜下经鼻-动眼神经三角入路，内镜经鼻选择性海绵窦内侧壁切除技术等，结合神经导航、术中多普勒超声检查等技术，可显著提高经鼻蝶手术对侵犯海绵窦的垂体腺瘤的切除率，减少颈内动脉损伤风险，降低手术并发症。（2）假包膜外切除技术：腺垂体与腺瘤之间的假包膜作为手术界面进行垂体腺瘤切除已获公认，实现腺瘤全切和垂体功能的最大保护。并非所有垂体腺瘤都可采用此种方式，术中脑脊液漏的处理也影响最终手术效果。（3）虚拟现实、增强现实与高清3D内镜。虚拟现实技术有助于术前制定垂体腺瘤手术策略，增强现实技术与术中MRI技术结合，可用于术中判断腺瘤边界。3D高清内镜呈现立体视角，便于术者判断腺瘤与周边血管神经的关系，提高手术安全性和疗效。

5.分泌GH的垂体腺瘤病理：2017年WHO第四版内分泌肿瘤分类中垂体腺瘤的病理诊断建议以转录因子和腺垂体激素的免疫组化表达作为诊断依据，其中垂体特异性转录因子（pituitary-specific POU-class homeodomain transcription factor）PIT-1是生长激素细胞腺瘤（somatotrophadenoma，SA）、催乳素细胞腺瘤和促甲状腺激素细胞腺瘤特异表达的转录因子。根据GH分泌颗粒的密度和细胞角蛋白的表达模式分为致密颗粒型生长激素细胞腺瘤（densely granulated somatotroph adenoma， DGSA）和稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤（sparsely granulated somatotroph adenoma， SGSA）两种组织学亚型。在肢端肥大症患者中，DGSA占30%~50%^［38］。免疫组化染色显示GH弥漫强阳性表达，α亚单位表达阳性，低分子量细胞角蛋白（low molecular weight cytokeratin， LMWCK）核周弥漫强阳性表达，DGSA对SRLs治疗反应好。SGSA多见于年轻成人患者，主要由嫌色细胞或弱嗜酸性细胞组成，70%以上的瘤细胞含有特征性的纤维小体（核旁角蛋白聚集小体），LMWCK呈核旁小球状阳性，GH局灶弱阳性表达，对SRLs治疗反应差，属于高危垂体腺瘤类型。其他少见的产生GH的垂体腺瘤包括催乳素生长激素细胞腺瘤、混合型催乳素细胞-生长激素细胞腺瘤、多激素（多激素PIT-1阳性的垂体腺瘤和其他罕见多激素垂体腺瘤）、双腺瘤、嗜酸性干细胞腺瘤及伴神经节细胞分化的SGSA等。

治疗肢大的药物包括SRLs、DAs和GH受体拮抗剂（GH receptor antagonist，GHRA）三大类，主要用于手术后未缓解患者的治疗。对于腺瘤侵犯海绵窦、预期手术无法完全切除达生化缓解且无腺瘤压迫症状的患者，不能耐受手术的患者（如因气道问题麻醉风险高、严重肢大并发症如心功能衰竭、重度高血压和未控制的糖尿病等患者），拒绝手术的患者，也可首选药物治疗。

1.SRLs：天然生长抑素（somatostatin，SS）是下丘脑分泌的作用于垂体生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）抑制GH等分泌的多肽，血浆半衰期短于3 min。人工合成的SRLs主要作用于SSTR₂和SSTR₅，作用时间显著延长，可有效抑制GH分泌同时控制垂体GH腺瘤增大甚至缩小腺瘤，为治疗肢大患者的首选药物。目前国内可选的长效SRLs包括醋酸奥曲肽微球（每支20 mg/30 mg，每4周注射一次）、醋酸兰瑞肽（每支40 mg，每2周注射一次）、醋酸兰瑞肽缓释注射液（每支60/90/120 mg，每4周注射一次），国外已上市的SRLs还有长效帕瑞肽（每支40/60 mg，每4周注射一次）。2020年6月美国FDA批准奥曲肽口服胶囊剂型（oral octreotide capsules，OOC）上市，用于长效SRLs注射剂型的序贯治疗。

SRLs治疗可显著改善肢大常见症状，如头痛、多汗和关节痛等，40%~70%肢大患者治疗后 GH和IGF-1水平达标，70%~80%患者腺瘤体积缩小超过20%。同时肢大患者高血糖、高血压、心功能不全等并发症显著改善。SRLs疗效在治疗后3~6月显著，缩短药物治疗间隔或增加药物剂量，GH和IGF-1水平可能会有进一步下降^［39］。SRLs的疗效与患者性别、年龄、治疗前GH及IGF-1水平、腺瘤体积、腺瘤病理类型、腺瘤细胞表面SSTR₂和SSTR₅的表达水平等相关，女性、老年患者、较低的GH和IGF-1水平，致密颗粒型、MRI T₂加权像腺瘤低信号提示腺瘤对SRLs治疗较为敏感^［39］。

SRLs治疗肢大患者的时机：（1）一线治疗：因肢大并发症严重不能耐受手术或麻醉高风险的患者，预期手术无法完全切除达生化缓解但无腺瘤压迫症状的侵袭性大腺瘤患者，以及拒绝接受手术治疗、但经过多学科讨论后可首选药物治疗的患者。SRLs治疗后达到生化缓解，且腺瘤显著缩小的患者可长期维持治疗。对SRLs治疗不能缓解、但具备手术条件的患者仍应积极进行手术治疗，仍不能耐受手术的患者可考虑接受放射治疗和（或）药物联合治疗。（2） 手术前短期治疗：目前不推荐手术前对所有患者常规应用SRLs治疗，对于有严重肢大并发症的患者，术前3~6个月SRLs短期治疗能显著降低血清GH和IGF-1水平，联合对症治疗改善肢大并发症，可显著降低麻醉和手术风险，为手术创造条件。SRLs治疗能改善患者心血管功能，包括降低心率、血压，减少左心室室壁厚度，增加射血分数等^{［40, 41, 42, 43］}。对重度咽部软组织肿胀、睡眠呼吸暂停及高输出量性心力衰竭的肢大患者应用SRLs术前治疗，可降低手术风险^［21］。同时部分患者的腺瘤体积缩小，可能提高术后生化缓解率。临床研究结果显示，术前SRLs治疗可显著提高GH腺瘤手术初始疗效，其生化缓解率较直接接受手术的患者显著提高，然而两组间的长期疗效并无显著差异^［44］。目前仍需要进一步开展高质量的多中心、大样本、前瞻性研究来证实术前使用SRLs的远期获益。（3）术后腺瘤残留的治疗：仍有腺瘤残留的部分患者，术后不能达到生化缓解时可考虑接受SRLs治疗。（4） 放射治疗后的过渡治疗：放疗起效较慢，在放疗效果充分显现前，可选用SRLs进行过渡期内治疗。GH和IGF-1生化缓解后可逐渐延长注射间隔或降低剂量直至逐步停用。

SRLs治疗疗效监测和剂量调整： SRLs治疗期间应监测患者血清IGF-1和空腹GH水平判断药物疗效。常规治疗3~6月不能达标者，可增加药物剂量或缩短注射间隔。仍不能达到生化缓解者，可考虑联合DAs或GHRA治疗；亦可考虑选择放射治疗。

SRLs治疗的不良反应及其处理：SRLs治疗的不良反应主要为注射部位的反应和胃肠道症状，大多为轻度，且随治疗时间延长而逐渐减轻，而因不良反应停止用药者少。部分患者注射局部出现疼痛不适、红斑、肿胀和瘙痒。多数患者有胃肠道症状，如腹泻、腹痛、腹胀、恶心和呕吐，大多患者症状较轻，罕见有患者出现严重水样泻，甚至出现电解质紊乱。长期用药的部分患者出现胆囊胆汁淤积或泥沙样胆结石，大多没有典型临床症状，有相关临床表现时需完善超声检查等，必要时停药或外科处理。常见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘，患者罕见有过敏反应。帕瑞肽可使约70%患者血糖升高^［45］，该作用在其他SRLs药物中较少见。第一代SRLs对葡萄糖调节的影响，可表现为高血糖、糖耐量受损或低血糖，临床上应对接受SRLs治疗患者的糖代谢状态给予关注和监测。

2.DAs：DAs通过与GH腺瘤细胞表面多巴胺受体D2（D₂R）结合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隐亭和卡麦角林。对于术后未达到生化缓解而血清IGF-1水平仅轻度升高的肢大患者，可试用DAs单药治疗。卡麦角林对D₂R的选择性更高，是DAs治疗肢大的首选药物，尚未在我国上市。DAs单药治疗可使10%~35%的有血清IGF-1水平轻度升高（IGF-1水平不超过与年龄和性别匹配的正常范围上限2倍）的肢大患者达到生化缓解，特别是对同时分泌GH和催乳素的多激素腺瘤疗效更佳。血清IGF-1水平轻度升高的患者、药物剂量大以及疗程长的患者疗效较好。DAs不良反应包括胃肠道不适、鼻塞、乏力和体位性低血压等，卡麦角林的不良反应发生率和程度低于溴隐亭，从小剂量起始逐渐增加剂量以及餐后或睡前服药可提高患者对DAs的耐受性。少数患者可能发生腹膜后纤维化和心脏瓣膜病变等罕见不良反应。

3.GHRA：培维索孟（pegvisomant，PEG）通过竞争性地与GH受体结合而阻断GH刺激IGF-1生成作用，从而缓解肢大相关的临床症状，并非直接作用于垂体腺瘤。目前该类药物尚未在国内上市。PEG可使超过半数肢大患者血清IGF-1水平恢复正常，可作为术前并发症控制、术后腺瘤残留、放射治疗或SRLs治疗效果欠佳的备选治疗。治疗过程中需关注药物安全性，密切监测肝功能、腺瘤体积及视力视野。

4.药物联合治疗：采用SRLs治疗后部分有效但未达到生化缓解的肢大患者，联合使用作用机制不同的药物可提高患者的生化缓解率。SRLs与DAs联合或与PEG联合治疗都是可以选择的治疗方案。

1.放疗的作用：垂体GH腺瘤放疗后血清GH水平下降较慢，可能引起垂体功能减退等并发症，通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗。放疗常用于术后未缓解或复发不能再次手术的患者，药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗的患者也可选择放疗。常规的分割放疗通常需要6个月至2年起效，部分需要5~15年达到最大疗效，用于控制腺瘤生长并达到生化缓解的目的^［46］。现代精确放疗技术如三维适形放疗和调强放疗等，可以将射线能量准确地传递到腺瘤区域并最大程度减少周围脑组织受量，采用分割放疗可以提高正常组织的放射耐受剂量，因此对不规则生长的、侵袭性腺瘤及邻近视交叉的垂体腺瘤更适合进行分割放疗。研究显示垂体GH腺瘤调强放疗5年后，84.7%的患者IGF-1水平下降超过50%，74.3%的患者IGF-1水平降至正常，中位缓解时间约为36个月。放疗前腺瘤大小及IGF-1水平显著影响缓解率^［30］。

2.放射外科治疗：放射外科治疗主要包括立体定向放射外科（SRS）治疗（伽玛刀及X-刀）和质子束治疗。SRS治疗（如伽玛刀）及立体定向放射治疗较常规放疗对病情缓解更快。一项单中心单次伽玛刀SRS治疗垂体GH腺瘤的回顾性研究显示，57%（58/102）的肢大患者在中位时间19个月内达到生化缓解^［47］。SRS治疗通常用于中小直径的残留或复发腺瘤以及不能耐受或拒绝手术治疗的患者。腺瘤与视交叉或视神经的距离最好超过2~5 mm，以避免视觉损害。尽管肢大术后复发率为2%~14%，仍不推荐已接受手术治疗且病情已缓解的患者进行预防性放射治疗。

3.放射治疗的并发症：无论分割放疗还是放射外科治疗，最常见的并发症都为垂体前叶功能减退，其发生率随时间延长而增加，通常需要激素替代治疗。德国肢大注册研究的长期随访结果显示，常规放疗较放射外科治疗后的垂体功能受损的发生率高^［47］。少见的并发症还有视力下降、放射性脑坏死和放射野继发恶性肿瘤。特别是对于合并有脑血管疾病和器质性脑部疾病的患者，尚需进一步研究放疗潜在的神经系统损害以及继发性肿瘤的发生率。

部分育龄期女性肢大患者由于垂体腺瘤直接影响下丘脑-垂体-性腺轴功能、催乳素生长激素混合型腺瘤相关高催乳素血症等因素引起卵巢功能障碍和不孕症^［48］。经有效治疗控制GH和IGF-1的水平以及妇科内分泌辅助生育治疗能显著提高肢大患者的生育率。但肢大患者的妊娠时机需根据病情控制情况、治疗方法等因素综合考虑：（1）GH和IGF-1高分泌所引起的代谢、心血管系统并发症对母亲和胎儿的影响；（2）妊娠对垂体GH腺瘤或残留腺瘤体积的影响；（3）妊娠对GH和IGF-1分泌的影响；（4）手术、放疗及药物治疗对胎儿发育的影响^［49］。

1.肢大患者的妊娠期合并症：活动性肢大患者孕期糖代谢异常、高血压和子痫的风险增加^［21］，因此建议肢大女性患者需积极治疗垂体GH腺瘤并在有效控制GH和IGF-1水平后再行妊娠，并在妊娠期密切监测血糖、血压等指标。

2.妊娠对腺瘤体积的影响：垂体GH微腺瘤、曾接受手术和（或）放疗的患者妊娠期间出现症状性腺瘤体积增大风险较低^［50］。妊娠前药物治疗后腺瘤缩小者，妊娠期停药后有腺瘤再次增大的风险。因此妊娠前应全面评估患者症状、GH和IGF-1水平、腺垂体功能、垂体MRI、视功能和肢大并发症，妊娠期间需密切随诊，观察患者临床表现，特别是头痛和视力下降时应进行视野检查，以早期发现垂体腺瘤的增大或复发，必要时行垂体平扫MRI检查明确。

3.妊娠对肢大妇女GH和IGF-1水平的潜在影响：正常女性妊娠早期，胎盘来源生长激素（pGH）分泌逐渐增加，妊娠中期IGF-1水平显著增加持续至妊娠晚期^{［51, 52］}，因此不推荐在妊娠期间依据GH和IGF-1水平判断垂体腺瘤情况。

4.肢大治疗对孕妇和胎儿的影响：（1）经鼻蝶手术治疗：妊娠早期手术和全身麻醉可能与流产、早产的发生率增加有关，妊娠中期经鼻蝶手术的安全性较高。（2） 放疗：妊娠期间放疗是禁忌证。（3）药物治疗：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用经验证实，DAs对母亲和胎儿是安全的^{［53, 54］}，妊娠期使用SRLs治疗报道的病例数量有限，依据回顾性研究资料显示，第一代SRLs治疗对母婴结局无显著影响，然而这一结论还需进一步研究证实。妊娠期使用GHRA的相关证据不足，建议如非必须应尽量停药。

少部分垂体GH腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，较一般腺瘤生长快，对标准的手术、药物及放疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长，此类腺瘤被称为难治性垂体GH腺瘤^{［55, 56］}。难治性垂体GH腺瘤的组织病理学结构与常见的垂体GH腺瘤并无明显差异，但细胞分化不良，胞核大小、形状、染色不均，有更多的核分裂相。免疫组织化学染色提示Ki-67细胞增殖指数≥3%，且p53广泛阳性及有丝分裂计数>2/10高倍视野，可认为垂体GH腺瘤具有难治性特点。迄今尚无公认的提示难治性垂体腺瘤的分子标志物。某些垂体GH免疫组化染色阳性的腺瘤亚型具备难治性GH腺瘤的高风险，包括：SGSA、催乳素GH细胞腺瘤、嗜酸干细胞催乳素细胞腺瘤、静默性GH细胞腺瘤等^［57］，以及PIT-1转录因子阳性的多激素PIT-1阳性腺瘤。难治性垂体GH腺瘤的诊断标准包括：（1）影像学上腺瘤呈侵袭性生长，且生长快速，Ki-67细胞增殖指数≥3%；（2） 即使手术全切，腺瘤短期（6个月）内复发；（3） 标准的手术、药物和放疗等常规治疗后腺瘤继续生长；（4）全身检查未见颅脑椎管内或全身其他系统的转移灶。

1.手术治疗：手术仍是难治性垂体GH腺瘤首选治疗，推荐由具有丰富垂体手术经验的神经外科医生实施手术。其病灶常广泛侵袭鞍底、斜坡或海绵窦等重要结构，手术常难以完全切除腺瘤，可能需要多次手术。

2.药物治疗：SRLs、DAs、GHRA可用于治疗难治性垂体GH腺瘤。当在足量足疗程甚至多药联合使用仍不能控制腺瘤生长及激素过量分泌时，应考虑尽早启动替莫唑胺治疗。替莫唑胺是难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的一线治疗药物^{［58, 59］}。目前国内药品说明书的适应证中未列入难治性垂体腺瘤，临床使用前应经医院伦理委员会审核通过，并向患者充分交代病情及药物可能的不良反应，在患者签署知情同意书后方可启动治疗^{［58, 59, 60］}。替莫唑胺使用3个周期后可进行疗效评价。判定标准为：完全有效（CR）：腺瘤消失，GH下降至正常，临床症状显著缓解；部分有效（PR）：腺瘤缩小>20%，GH下降>20%，临床症状部分缓解；肿瘤进展（PD）：腺瘤继续生长，GH水平继续升高，临床症状继续进展；肿瘤稳定（SD）：介于部分有效与肿瘤进展之间。对替莫唑胺药物治疗敏感的患者，建议持续治疗至少6个月，标准治疗时间为6~12个月。替莫唑胺最常见的不良反应分别是：乏力、恶心呕吐及骨髓抑制，严重不良反应包括重度骨髓抑制、肝功能损伤和感染等。因此治疗过程中密切监测相关指标，警惕不良反应的发生，及时对症治疗甚至停用。难治性垂体GH腺瘤治疗过程中每3个月测量GH和IGF-1水平，以及其他垂体功能，并进行影像评估，必要时给予激素替代治疗^{［58， 61］}。

3.放疗：手术联合药物治疗后腺瘤持续生长，应考虑进行放疗。放疗也可与替莫唑胺联合使用，小样本研究显示其有效率高于单用替莫唑胺治疗。部分患者已接受过一次甚至多次放疗，需MDT团队综合评估患者的全身状态及放疗耐受性后制定放疗计划。已接受常规分割放疗后的难治性垂体GH腺瘤，再程放疗可选择SRS治疗，具有一定控制效果。难治性垂体GH腺瘤放疗后发生放射不良反应情况与普通垂体GH腺瘤大致类似，但再程放疗/放射外科治疗下包括垂体功能减退的并发症发生风险明显升高，应作谨慎评估。

垂体腺癌非常罕见，仅占垂体腺瘤的0.1%左右。颅内、椎管内转移或全身其他系统转移是区分垂体腺瘤和垂体腺癌的关键。如患者出现用垂体腺瘤不能解释的症状（如颈部/背部疼痛或神经系统症状），和（或）GH水平与可见腺瘤体积不一致，应深入评估是否发生垂体腺癌伴转移。转移的常见部位包括脑、脊髓、颈淋巴结以及少见部位，如肝脏、骨和肺。检查手段应根据具体情况选择MRI、CT或功能影像［¹⁸F-FDG和（或）生长抑素受体-PET/CT］。为早期诊断垂体腺癌，垂体GH腺瘤术后病理提示Ki-67细胞增殖指数≥10%，即使尚未发现转移证据，也应密切关注腺瘤变化，必要时及早考虑再次手术，或放射治疗同步替莫唑胺治疗。根据患者病情，适时地切除转移灶和开展靶向免疫治疗或系统性化疗、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT），可能有助于提高患者生存率^{［61, 62, 63］}。