分析T1期乳腺癌临床病理特征、淋巴结转移风险及相关预后因素。
利用美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果（SEER）数据库搜索并筛选出2010至2015年T1期乳腺癌女性患者73 421例进行回顾性分析，采用logistic回归分析淋巴结转移影响因素，Kaplan-Meier生存分析观察总生存（OS）和乳腺癌特异性生存（BCSS）；单因素log-rank检验和Cox风险模型进行预后分析。
73 421例女性患者中N0期61 955例（84.4%），N1期9 995例（13.6%），N2期1 087例（1.5%），N3期384例（0.5%）。浸润性癌、组织学分级3级、T1c期、孕激素受体（PR）阳性、分子分型为人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性患者更易发生淋巴结转移（均P<0.05）。中位随访时间55个月，T1期乳腺癌患者5年生存率为93.8%，5年乳腺癌特异性生存率为98.2%。多因素Cox比例风险模型回归分析结果提示T分期（HR=1.517， 95%CI：1.382~1.666，P<0.01）、N分期（HR=5.173， 95%CI：4.424~6.049，P<0.01）、雌激素受体（ER）（HR=0.774， 95%CI：0.607~0.987，P=0.039）、PR（HR=0.745， 95%CI：0.689~0.806，P<0.01）、分子分型（HR=1.439， 95%CI：1.078~1.478，P=0.011）是影响OS的预后风险因素，组织学分级（HR=2.100， 95%CI：1.766~2.483，P<0.01）、T分期（HR=1.310， 95%CI：1.193~1.439，P<0.01）、N分期（HR=21.230， 95%CI：17.980~25.060，P<0.01）、PR（HR=0.855， 95%CI：0.791~0.925，P<0.01）是影响BCSS的独立预后风险因素。
T1期乳腺癌总体淋巴结转移率低，预后较好。病理类型、组织学分级、肿瘤大小、分子分型等指标有助于预测T1期乳腺癌淋巴结转移情况。
乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，全国肿瘤登记地区女性乳腺癌的发病率为41.73例/10万人，同期乳腺癌死亡率为10.08/10万人，占全部女性恶性肿瘤死亡的7.54%［1］。随着诊疗技术的不断提高，早期乳腺癌所占比例不断提升。中国多中心研究显示，诊断为乳腺癌时，15.7%的患者处在Ⅰ期，44.9%处在Ⅱ期，18.7%处在Ⅲ期，2.4%处在Ⅳ期［2］。早期乳腺癌整体预后较好，淋巴结转移率较低，但原发肿瘤较小伴有腋窝淋巴结转移时，具有更强的侵袭性和更差的生物学行为。本研究基于SEER数据库，通过大数据水平研究T1期乳腺癌临床病理特征、预后以及淋巴结转移风险，为乳腺癌临床诊治以及全程管理提供新思路。
获得授权利用SEER Stat软件（8.3.6版本）检索SEER Research Data 18 registries（2000-2017）数据库中确诊的乳腺癌（http：//www.seer.cancer.gov），其中临床病理资料以及分子分型信息完整的病例为2010年1月至2015年12月乳腺癌病例。根据常规收集卫生数据开展观察性研究的报告规范（RECORD），本研究获取其中207 202例乳腺癌患者数据，并根据入组标准、排除标准，最终共收集73 421例患者详细临床病理及随访资料。纳入标准包括：（1）年龄18~85岁；（2）女性；（3）病理诊断为原发性乳腺癌；（4）美国癌症联合委员会（AJCC）第七版分期为T1期乳腺癌；（5）接受原发灶外科手术治疗；（6）具有明确的随访数据。排除标准：（1）男性；（2）初诊已发生远处转移（M1期）；（3）N分期不详；（4）双侧乳腺癌；（5）既往诊断为其他恶性肿瘤；（6）病理资料不详。
临床病理特征包括患者诊断时年龄、具体年份、种族、原发肿瘤位置、组织学类型、组织学分级、肿瘤分期、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）状态、分子分型、生存情况、死亡原因以及生存时间（表1）。其中，肿瘤分期采用第7版AJCC乳腺癌TNM分期进行划分。组织学类型依据WHO乳腺癌相关标准，组织学分级包括高分化（Ⅰ级）、中分化（Ⅱ级）、低分化（Ⅲ级）以及未分化（其他）。分子分型根据ER、PR、HER-2状态分为Luminal A型（ER或PR阳性，HER-2阴性），Luminal B型（ER或PR阳性，HER-2阳性），HER-2阳性型（ER及PR阴性，HER-2阳性）以及三阴性乳腺癌（TNBC）（ER、PR及HER-2阴性）四型。
T1期乳腺癌患者临床病理特征［例（%）］
T1期乳腺癌患者临床病理特征［例（%）］
| 项目 | N0 | N1 | N2 | N3 | χ²值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 1 046.0 | <0.01 | ||||
<60岁 | 16 452（26.6） | 3 898（39.0） | 437（40.2） | 145（37.8） | ||
≥60岁 | 45 503（73.4） | 6 097（61.0） | 650（59.8） | 239（62.2） | ||
| 种族 | 152.1 | <0.01 | ||||
白种人 | 50 125（80.9） | 7 906（79.1） | 815（75.0） | 293（76.3） | ||
黑种人 | 5 128（8.3） | 1 078（10.8） | 166（15.3） | 57（14.8） | ||
其他 | 6 702（10.8） | 1 101（11.1） | 106（9.7） | 34（8.9） | ||
| 病理学类型 | 342.5 | <0.01 | ||||
浸润性癌 | 57 532（92.9） | 9 158（91.6） | 985（90.6） | 355（92.5） | ||
其他类型 | 4 423（7.1） | 837（8.4） | 102（9.4） | 29（7.5） | ||
| 分级 | 1 239.9 | <0.01 | ||||
1级 | 45 748（73.9） | 7 873（78.8） | 839（77.2） | 259（67.5） | ||
2级 | 5 532（8.9） | 731（7.3） | 95（8.7） | 68（17.7） | ||
3级 | 6 245（10.0） | 554（5.5） | 51（4.7） | 28（7.3） | ||
其他 | 4 430（7.2） | 837（8.4） | 102（9.4） | 29（7.5） | ||
| T分期 | 3 169.6 | <0.01 | ||||
T1mic | 2 214（3.6） | 59（0.6） | 10（0.9） | 2（0.5） | ||
T1a | 11 898（19.2） | 409（4.1） | 23（2.1） | 18（4.7） | ||
T1b | 16 483（26.6） | 1 738（17.4） | 141（13.0） | 66（17.2） | ||
T1c | 31 360（50.5） | 7 789（77.9） | 913（84.0） | 298（77.6） | ||
| ER | 94.9 | <0.01 | ||||
阴性 | 7 195（11.6） | 1 276（12.8） | 190（17.5） | 91（23.7） | ||
阳性 | 54 760（88.4） | 8 719（87.2） | 897（82.5） | 293（76.3） | ||
| PR | 88.8 | <0.01 | ||||
阳性 | 13 500（21.8） | 3 337（33.9） | 320（29.4） | 143（37.2） | ||
阴性 | 48 455（78.2） | 7 768（77.1） | 767（70.6） | 241（62.8） | ||
| HER-2 | 300.9 | <0.01 | ||||
阴性 | 52 891（85.4） | 8 294（83.0） | 859（79.0） | 301（78.4） | ||
阳性 | 7 443（12.0） | 1 600（16.0） | 222（20.4） | 78（20.3） | ||
不详 | 1 621（2.6） | 101（1.0） | 6（0.6） | 5（1.3） | ||
| 分子分型 | 355.9 | <0.01 | ||||
Luminal A | 48 161（77.7） | 7 523（75.3） | 753（69.3） | 250（65.1） | ||
Luminal B | 5 618（9.1） | 1 172（11.7） | 156（14.4） | 47（12.2） | ||
HER-2阳性 | 1 825（3.0） | 428（4.3） | 66（6.1） | 31（8.1） | ||
三阴性 | 4 730（7.6） | 771（77.1） | 106（9.8） | 51（13.3） | ||
不详 | 1 621（2.6） | 101（1.0） | 6（0.5） | 5（1.3） |
注：N0、N1、N2和N3为N分期；ER为雌激素受体；PR为孕激素受体；HER-2为人表皮生长因子受体2；T1mic期为微小浸润癌，肿瘤最大径≤1 mm；T1a期为1 mm<肿瘤最大径≤5 mm；T1b期为5 mm<肿瘤最大径≤10 mm；T1c期为10 mm<肿瘤最大径≤20 mm
随访截止时间为2017年12月31日，主要观察指标包括总生存（OS）和乳腺癌特异生存（BCSS）。OS时间定义为从患者经病理确诊开始至死亡的时间间隔。BCSS时间定义为从患者经病理确诊为乳腺癌开始至患者因乳腺癌死亡的时间间隔。
采用R语言（3.6.2版本）进行统计学分析，所使用的程序包包括multcomp、car、survival、survminer、ggplot2、ggpubr。根据N分期将所有患者分为N0、N1、N2、N3期4组，根据纳入临床病理特征对4组患者进行纵向分类，计算绝对数以及所占比例。采用χ2检验比较基线数据特征分布；采用logistic回归分析淋巴结转移影响因素；采用Kaplan-Meier生存分析获取生存信息及生存曲线；采用单因素log-rank检验分析各因素对OS以及BCSS的影响。将单因素分析有意义的变量引入Cox风险模型进行多因素分析，获得影响OS和BCSS的因素。所有假设检验均为双侧检验，取α=0.05。
根据入组标准共纳入73 421例女性患者，其中N0期61 955例（84.4%），N1期9 995例（13.6%），N2期1 087例（1.5%），N3期384例（0.5%），中位年龄58岁，所有患者基线资料见表1。
采用logistic回归分析法将年龄、病理学类型、组织学分级、T分期、ER、PR、HER-2状态作为临床预测T1期乳腺癌腋窝淋巴结转移的可能影响因素进行分析，结果显示，浸润性癌、组织学分级3级、T1c期、PR阳性、分子分型为HER-2阳性患者更易发生淋巴结转移（均P<0.05，表2）。
T1期乳腺癌淋巴结转移影响因素的logistic分析
T1期乳腺癌淋巴结转移影响因素的logistic分析
| 影响因素 | OR值（95%CI） | P值 | |
|---|---|---|---|
| 病理学类型 | |||
浸润性癌 | 1 | ||
其他类型 | 0.735（0.567~0.952） | 0.020 | |
| 组织学分级 | |||
1级 | 1 | ||
2级 | 1.481（1.408~1.565） | <0.01 | |
3级 | 1.989（1.813~2.040） | <0.01 | |
| T分期 | |||
T1mic | 1 | ||
T1a | 1.839（1.414~2.392） | <0.01 | |
T1b | 3.437（2.674~4.417） | <0.01 | |
T1c | 9.221（9.197~11.81） | <0.01 | |
| ER | |||
阴性 | 1 | ||
阳性 | 0.921（0.893~1.392） | 0.337 | |
| PR | |||
阴性 | 1 | ||
阳性 | 1.082（1.011~1.158） | 0.023 | |
| 分子分型 | |||
Luminal A | 1 | ||
Luminal B | 1.126（1.052~1.205） | 0.001 | |
HER-2阳性 | 1.585（1.235~2.036） | <0.01 | |
三阴性 | 0.895（0.704~1.147） | 0.363 | |
注：T1mic为微小浸润癌；ER为雌激素受体；PR为孕激素受体；HER-2为人表皮生长因子受体2
患者中位随访时间55个月（0~95个月）。随访期间共5 780例死亡，乳腺癌特异性死亡共1 617例。T1期患者3年和5年OS率分别为96.3%和93.8%，OS率为92.1%；3年和5年BCSS率分别为98.9%和98.2%，总BCSS率为97.8%。采用Kaplan-Meier法得出不同T分期、N分期和分子分型乳腺癌的OS和BCSS曲线（图1, 2, 3）。单因素分析显示种族、组织学分级、T分期、N分期、分子分型、ER、PR是T1期乳腺癌OS和BCSS的影响因素（均P<0.05）。将单因素分析中，以P<0.05的影响因素纳入多因素Cox比例风险模型回归分析，结果提示T分期、N分期、ER、PR、分子分型是影响OS的独立预后风险因素（均P<0.05），组织学分型、T分期、N分期、PR是影响BCSS的独立预后风险因素（均P<0.05）（表3、4）。
T1期乳腺癌女性患者总生存（OS）及乳腺癌特异性生存（BCSS）单因素分析
T1期乳腺癌女性患者总生存（OS）及乳腺癌特异性生存（BCSS）单因素分析
| 影响因素 | OS | BCSS | ||
|---|---|---|---|---|
| HR值（95%CI） | P值 | HR值（95%CI） | P值 | |
| 种族 | <0.01 | |||
白人 | 1 | 1 | ||
黑人 | 1.150（1.134~2.065） | 1.557（1.348~1.800 | <0.01 | |
其他 | 0.553（0.347~0.653） | 0.760（0.632~0.916） | 0.003 | |
| 组织学分级 | ||||
1级 | 1 | 1 | ||
2级 | 1.114（1.047~1.186） | <0.01 | 1.784（1.542~2.064） | <0.01 |
3级 | 1.363（1.270~1.463） | <0.01 | 4.255（3.386~4.911） | <0.01 |
其他 | 1.146（0.979~1.340） | 0.089 | 1.810（1.306~2.508） | <0.01 |
| T分期 | ||||
T1a | 1 | 1 | ||
T1b | 1.188（1.076~1.313） | <0.01 | 1.340（1.069~1.679） | 0.011 |
T1c | 1.603（1.463~1.756） | <0.01 | 2.747（2.238~3.373） | <0.01 |
T1mic | 0.984（0.811~1.193） | 0.867 | 0.970（0.621~1.516） | 0.895 |
| N分期 | ||||
N0 | 1 | 1 | ||
N1 | 1.054（0.978~1.135） | 0.169 | 2.257（2.007~2.537） | <0.01 |
N2 | 2.055（1.767~2.391） | <0.01 | 5.884（4.834~7.162） | <0.01 |
N3 | 3.636（2.989~4.425） | <0.01 | 12.700（10.110~15.970） | <0.01 |
| ER | ||||
阴性 | 1 | 1 | ||
阳性 | 0.663（0.618~0.710） | <0.01 | 0.309（0.278~0.344） | <0.01 |
| PR | ||||
阴性 | 1 | 1 | ||
阳性 | 0.692（0.654~0.732） | <0.01 | 0.363（0.329~0.400） | <0.01 |
| HER-2 | ||||
阴性 | 1 | 1 | ||
阳性 | 0.956（0.994~1.035） | 0.500 | 1.214（1.060~1.392） | 0.005 |
| 分子分型 | ||||
Luminal A | 1 | 1 | ||
Luminal B | 0.968（0.882~1.062） | 0.488 | 1.311（1.107~1.552） | 0.002 |
HER-2阳性 | 1.150（0.999~1.324） | 0.051 | 2.175（1.749~2.706） | <0.01 |
三阴性 | 1.677（1.544~1.812） | <0.01 | 3.897（3.458~4.391） | <0.01 |
不详 | 1.010（0.854~1.194） | 0.909 | 0.876（0.602~1.276） | 0.489 |
注：ER为雌激素受体；PR为孕激素受体；HER-2为人表皮生长因子受体2
T1期乳腺癌女性患者总生存（OS）及乳腺癌特异性生存（BCSS）Cox多因素分析
T1期乳腺癌女性患者总生存（OS）及乳腺癌特异性生存（BCSS）Cox多因素分析
| 影响因素 | OS | BCSS | ||
|---|---|---|---|---|
| HR值（95%CI） | P值 | HR值（95%CI） | P值 | |
| 组织学分级 | ||||
1级 | 1 | 1 | ||
2级 | 1.025（0.962~1.092） | 0.443 | 1.407（1.211~1.636） | <0.01 |
3级 | 1.029（0.947~1.118） | 0.502 | 2.100（1.776~2.483） | <0.01 |
其他 | 1.127（0.957~1.328） | 0.152 | 1.557（1.108~2.189） | 0.011 |
| T分期 | ||||
T1a | 1 | 1 | ||
T1b | 1.185（10.720~1.310） | <0.01 | 1.144（1.035~1.264） | 0.008 |
T1c | 1.517（1.382~1.666） | <0.01 | 1.310（1.193~1.439） | <0.01 |
T1mic | 0.883（0.721~1.084） | 0.235 | 0.924（0.753~1.134） | 0.449 |
| N分期 | ||||
N0 | 1 | |||
N1 | 0.965（0.894~1.041） | 0.210 | 2.152（1.910~2.426） | <0.01 |
N2 | 1.855（1.593~2.159） | 0.002 | 4.097（3.312~5.067） | <0.01 |
N3 | 5.173（4.424~6.049 | <0.01 | 21.230（17.980~25.060） | <0.01 |
| ER | ||||
阴性 | 1 | 1 | ||
阳性 | 0.774（0.607~0.987） | 0.039 | 0.899（0.709~1.142） | 0.384 |
| PR | ||||
阴性 | 1 | 1 | ||
阳性 | 0.745（0.689~0.806） | <0.01 | 0.855（0.791~0.925） | <0.01 |
| 分子分型 | ||||
Luminal A | 1 | |||
Luminal B | 1.110（1.090~1.182） | 0.032 | 1.086（0.984~1.163） | 0.088 |
HER-2阳性 | 1.439（1.078~1.477） | 0.011 | 1.254（0.946~1.397） | 0.112 |
三阴性 | 1.027（0.739~1.247） | 0.842 | 1.177（0.905~1.341） | 0.208 |
不详 | 0.905（0.670~1.081） | 0.287 | 1.178（0.555~0.996） | 0.045 |
注：ER为雌激素受体；PR为孕激素受体；HER-2为人表皮生长因子受体2
乳腺癌的预后因素众多，基于AJCC指南的肿瘤分期与腋窝淋巴结分期均为乳腺癌预后的重要影响因素。既往研究表明，原发肿瘤大小是腋窝淋巴结转移的显著影响因素［3］。本研究基于美国SEER数据库，通过对73 425例患者临床资料分析T1期乳腺癌腋窝淋巴结转移影响因素及总体预后。
T1期乳腺癌淋巴结转移风险较低，本研究中腋窝淋巴结转移率为15.62%，其中N1期为13.0%，N2期为1.5%，N3期为0.5%。对于临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌，前哨淋巴结活检已成为了首选的腋窝分期手术［4, 5］。本研究显示，T1期乳腺癌组织学分级、T分期、分子分型与腋窝淋巴结转移显著相关。这与国内外其他研究结果相似［6, 7］。因此，T1期乳腺癌在前哨淋巴结活检前可以结合临床病理特征充分评估淋巴结转移风险，进一步提高手术精准度。
T1期乳腺癌总体预后较好。本研究中，T1期乳腺癌患者5年生存率为93.8%，5年BCSS率为98.2%，与国内外其他研究结果相似［8］。多因素分析提示T分期、N分期、ER、PR、分子分型是影响OS的独立预后风险因素，组织学分级、T分期、N分期、PR是影响BCSS的独立预后风险因素。其中，腋窝淋巴结分期是影响预后最重要的风险因素。本研究结果提示，T1N0期乳腺癌与T1N1期乳腺癌的5年OS相比，差异无统计学意义（96.3%比94.0%，P>0.05）。美国外科医师学会肿瘤学小组（ACOSOG）Z0011试验中纳入了T1~2期、1~2枚前哨淋巴结转移的患者，中位随访6.3年后，OS率为89.4%，提示对于死亡风险较低的患者腋窝淋巴结清扫不会改善OS［9, 10］。而N分期越晚，预后越差。T1N2期乳腺癌5年生存率为87.2%，T1N3期乳腺癌5年生存率为77.0%，因此对于T1N2-3乳腺癌应给予充分的重视。Park等［11］回顾性分析了2004—2013年美国癌症数据库（NCDB）中N2-3期乳腺癌，腋窝淋巴结清扫能够改善OS（HR=0.68，P<0.01），这表明尽管前哨淋巴结活检能够控制腋窝低负荷疾病，腋窝淋巴结清扫对于淋巴结负荷较高的患者具有生存益处。Kong等［12］回顾性分析了NCDB中N2-3期乳腺癌，结果显示仅接受内分泌治疗或仅接受化疗的患者的死亡风险分别降低了15%和31%，仅接受辅助放疗对生存没有显著影响（P>0.05），但三种治疗方法结合可将N2-3期乳腺癌死亡风险降低64%。
乳腺癌的分子分型决定了全身治疗策略。本研究基于SEER数据库的局限性，根据ER、PR、HER-2状态分为Luminal A型（ER或PR阳性，HER-2阴性），Luminal B型（ER或PR阳性，HER-2阳性），HER-2阳性型（ER及PR阴性，HER-2阳性）以及三阴性乳腺癌。其中，三阴性乳腺癌预后最差，5年生存率为86.9%，HER-2阳性型5年生存率为91.2%。Luminal A及Luminal B型预后相似，5年生存率分别为92.2%和92.3%，差异无统计学意义（P>0.05）。三阴性、HER-2阳性、Luminal A和Luminal B型5年BCSS率分别为92.5%，96.0%，98.2%和97.4%，差异具有统计学意义（P<0.01），其他相关研究结论也符合这一观点［13］。三阴性乳腺癌的治疗除了全身化疗之外还应重视辅助放疗，Wang等［14］的研究结果显示，辅助放疗可以改善T1-2N1M0期TNBC患者的BCSS。
本次研究使用SEER数据库提供大样本进行分析，但仍然具有一定的局限性。首先，本研究为回顾性临床研究，时间跨度较大，存在一定的内在缺陷，如不同阶段SEER评估和编码疾病的差异，AJCC肿瘤分期指南更新后的数据审核等。其次，数据库缺乏一些重要的临床病理指标，如脉管癌栓、Ki67等分子分型具体化的重要依据。本研究是基于美国的乳腺癌预后情况，与国内乳腺癌真实情况可能存在差异。因此，未来需要开展针对中国人群的多中心大样本的研究，以期得出中国女性T1期乳腺癌的相关结果。
所有作者均声明不存在利益冲突
