副肿瘤神经综合征（PNS）是肿瘤“远隔”效应引起的累及中枢神经、周围神经、神经肌肉接头或肌肉产生的一组症候群^［1］，依据临床表现、副肿瘤抗体检测、原发肿瘤筛查、排除其他疾病来诊断。抗CV2抗体是6个经典副肿瘤抗体（anti-Hu、anti-Yo、anti-Ri、anti-Ma2、anti-CV2、anti-Amphiphysin）之一。1996年Honnorat等^［2］发现抗CV2抗体特异性识别大鼠脑干、小脑和脊髓白质的少突胶质细胞亚群胞质中相对分子质量为66 000的蛋白质抗原。随后研究发现在一部分PNS患者血清中特异地检测到抗CV2/CRMP5抗体^［3］。然而，在临床工作中发现抗CV2抗体并非特异地只出现在PNS患者中，亦可出现在脑梗死、帕金森病等其他神经系统相关疾病中，因此本研究回顾性分析了就诊于本院神经内科的46例抗CV2抗体阳性的患者临床资料，分析其临床特征，进一步探究抗CV2抗体在神经系统相关疾病中的意义。

1.对象：纳入2017年1月至2020年10月在河南省人民医院神经内科住院、蛋白免疫印迹法检测血清抗CV2抗体阳性的46例患者，年龄（54±15）岁，男30例，女16例，男女比例1.88∶1。将其分为诊断符合Graus标准^［4］的PNS组以及非PNS的其他神经系统疾病组。对患者基本信息、临床资料、治疗及预后进行收集和随访。本研究伦理严格遵守赫尔辛基宣言。

2.抗CV2抗体检测：采用欧蒙医学实验诊断股份公司的神经元抗原谱抗体IgG检测试剂盒，蛋白免疫印迹法对临床可疑PNS患者血清进行检测。

3.试验分组：在46例血清抗CV2抗体阳性患者中，诊断符合2004年欧洲Graus等^［4］提出的PNS确诊诊断标准的共26例，其余临床表型非PNS但符合神经系统其他疾病确诊诊断标准的患者20例，每例患者诊断及临床资料由2名高年资神经内科主任医师复核并达成一致。

4.临床观察与随访：收集患者资料，包括：年龄、性别、临床表现、起病形式、病程、血清抗神经元抗体、脑脊液、磁共振成像（MRI）、胸部电子计算机断层扫描（CT）、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、肌电图、病理学检查等结果。查阅患者在本院的就诊记录以及拨打电话进行随访，应用改良的Rankin量表（mRS）评分对患者治疗前后神经功能障碍情况进行评估。

1.PNS组临床特征：26例PNS表型组，年龄（54±15）岁，男性多于女性（17∶9），以亚急性病程为主（21/26），6例患者未发现肿瘤，76.92%（20/26）的PNS患者检出肿瘤，其中90.0%（18/20）的患者在发现肿瘤之前出现神经系统症状。最常见的肿瘤是胸腺瘤，有7例，病理活检显示B3型2例，B3、B2混合型4例，B2型1例。其次为小细胞肺癌4例，前列腺癌3例，结肠癌2例，食管癌1例，胃癌1例，十二指肠癌1例，多发性骨髓瘤1例。

3例患者同时存在2种PNS，重症肌无力（myasthenia gravis， MG）是最常见的PNS，7例均为早发型MG（年龄≤50岁）。7例存在亚急性/慢性周围神经病，其中5例为感觉运动性周围神经病，2例为纯感觉性周围神经病，患者感觉障碍以麻木为主，均有从手足向近端肢体进展的过程，运动障碍主要表现为远端肢体无力，肌力下降。6例患者存在亚急性小脑变性，患者主要表现为头晕、恶心、呕吐、共济失调、眼震，严重者有吞咽困难和构音障碍。脑炎患者5例，其中边缘叶脑炎3例，MRI表现为双侧颞叶对称性异常信号。脊髓炎1例，MRI表现为C3~C4炎症性病变。Lambert-Eaton肌无力综合征1例，类帕金森样症状1例，右眼视神经炎1例。17例患者行腰椎穿刺检查，仅1例患者腰椎穿刺压力轻度升高，其余均正常，8例患者脑脊液蛋白数及白细胞计数升高，表现为单核细胞和多核细胞共同参与的轻度炎症反应。

26例PNS患者治疗前mRS评分主要为3~4分的中重度神经功能障碍。对原发肿瘤的治疗（切除、放疗、化疗）以及免疫治疗（糖皮质激素、静脉滴注人免疫球蛋白、免疫抑制剂），均可改善患者mRS评分。

2.非PNS组临床特征：非PNS的其他神经系统疾病组共20例，年龄（54±17）岁，男性多于女性（13∶7），急性病程4例，亚急性病程3例，慢性病程13例。其中亚急性/陈旧性脑梗死5例，帕金森病4例，老年痴呆2例，病毒性脑炎3例，焦虑抑郁状态2例，运动神经元病2例，多系统萎缩1例，症状性癫痫1例。根据病因治疗及对症治疗，对改善mRS有效。值得注意的是15例患者行头颅MRI检查，10例有轻到中度的脑白质脱髓鞘，其中4例同时合并脑萎缩。

Vogrig等^［5］对意大利Udine地区进PNS流行病学调查显示该地区发病率约为1/10万人年，患病率为4/10万，在六种经典的抗神经元抗体阳性的PNS中，抗CV2抗体阳性者仅占9%，吕心怡等^［6］研究发现在21例抗体阳性的PNS中抗CV2抗体阳性占19%。既往一项纳入23例抗CV2抗体阳性的PNS病例系列研究中发现男性多于女性，年龄49~72岁，平均62岁，18例（78%）神经功能障碍先于或同时发现癌症，与本研究PNS组临床特征相符。不同的是，国外学者研究发现最常见的伴发肿瘤依次是小细胞肺癌、胸腺瘤和子宫肉瘤，最常见的临床综合征是副肿瘤性小脑变性、边缘叶脑炎和脑脊髓炎^［7］。产生此差异的原因可能在于抗CV2抗体阳性的PNS临床罕见，不论国内外研究，样本量均较少，缺乏大样本数据统计，其次一部分PNS合并肿瘤的患者常因各种原因未行抗神经元抗体谱检查，因此导致了漏诊。

Antoine等^［8］发现抗Hu抗体阳性的周围神经病通常是以感觉神经受累为主，运动神经病变少见，而抗CV2抗体阳性的周围神经病是以亚急性感觉运动周围神经病为主，有时为纯运动障碍的对称性周围神经病。钱敏等^［9］研究发现抗CV2/CRMP5抗体相关副肿瘤性周围神经病可以表现为对称性或不对称性感觉运动性周围神经病，轴索和髓鞘均可受累。本研究亦发现抗CV2抗体阳性的PNS周围神经病患者纯运动或纯感觉障碍少见，在7例周围神经病患者肌电图检查中发现5例感觉运动神经均有受累，2例以轴索损害为主，3例以脱髓鞘为主，这与CV2在周围神经轴索及髓鞘中均有表达相关。

在临床工作中血清抗CV2抗体阳性，而临床表型不符合PNS的患者，临床医师通常认为此抗体没有意义，而本研究中发现抗CV2抗体作为伴随抗体出现在其他疾病中的情况并不少见，可能因为抗坍塌反应调节蛋白-2（CRMP2）与神经系统退行性病变相关，其在阿尔茨海默病中，参与神经原纤维缠结，导致异常神经元突起生长，加速神经元变性，同时CRMP2也参与亨廷顿病、精神疾病的病理过程^［10］。而在另一种神经系统变性病帕金森病中，CRMPs家族成员可能通过介导轴突导向分子Semaphorin-3A信号转导参与诱导多巴胺能神经元的凋亡^［11］。关于CRMPs与缺血性脑卒中研究相对较少，Liu等^［12］研究发现在缺血性脑卒中大鼠模型中，发病1周后同侧大脑皮质和纹状体中CRMP4表达增加，可能与神经修复与再生有关。因CRMPs家族成员之间结构组成有49%~76%的同源性^［3］，因此在这些疾病中可能出现抗CV2/CRMP5抗体阳性。在非PNS组患者中，10例存在不同程度的脑白质脱髓鞘，4例合并脑萎缩，因抗CV2抗体特异性识别少突胶质细胞亚群胞质内相对分子质量66 000的蛋白质分子，而中枢神经系统的髓鞘由少突胶质细胞膜包绕轴索形成，因而我们推测抗CV2抗体可能与中枢神经系统脑白质脱髓鞘和脑萎缩有关，具体机制有待进一步研究。

本研究发现抗CV2抗体阳性患者中确诊为PNS的占56.5%（26/46），任海涛等^［13］研究发现抗Hu抗体阳性对PNS的预测值为81.5%（22/27），因此抗CV2抗体作为六种经典的副肿瘤抗体之一，其诊断意义相对较弱。抗CV2抗体作为伴随抗体，可能是巧合，亦可能存在其同源异构体参与了脑梗死恢复以及帕金森病和阿尔茨海默病等的神经系统退行性疾病的病理过程的可能，有待进一步研究和探明。