重症肌无力（MG）是累及神经肌肉接头（NMJ）的自身免疫病，主要由乙酰胆碱受体（AChR）、肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）和低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）的抗体介导，补体也有参与^［1］。T细胞免疫和固有免疫在MG的发生和发展中起重要调节作用。能否维持免疫系统的稳态决定MG能否维持良好疗效^［2］。

目前国际上通行的MG治疗策略为渐进式（stepwise）^［1］，对症治疗改善不足时开始以激素为基础的免疫治疗。欧洲神经病学联盟指南推荐硫唑嘌呤与激素联合作为初始治疗^［3］，国际共识指南则推荐可仅用激素作为初始治疗^［4］。足量足疗程初始治疗后改善仍不足或存在不良反应高危风险时则升级免疫治疗。切除胸腺有助于改善病程和减少免疫抑制药的使用，但病情严重者需先用药物治疗使病情减轻后手术才较安全^［4］。渐进式策略认可在患者仅有最小临床表现（minimal manifestation，MM）时不予免疫治疗，提出了病情改善后的减量原则和疗效不足时的升级原则，但对发病后快速加重、持续疗效不足无法顺利减量或复发后变为难治性MG患者，该策略无法尽早达到MM且因逐步加强免疫治疗而导致较高感染风险，感染在患者未达免疫稳态时易使病情加重^［2］。近年来国际上出现快速起效（fast-acting）策略，尽快达到MM后用适度免疫抑制剂维持临床稳定和免疫稳态。本文回顾MG治疗策略的演变，并结合这些策略提出个体化治疗路径。

在采用渐进式策略治疗者中，发病年龄、受累肌群、胸腺病理和抗体等因素均与疗效和预后有关^［1］。不伴胸腺瘤AChR抗体阳性者多以眼外肌受累首发，其中早发型多伴胸腺增生，女性的长期疗效不足；晚发型多未见胸腺影像学异常，伴连接素（titin）抗体和理阿诺碱受体（RyR）抗体的比例较高，但长期疗效较好。伴胸腺瘤者发病急、以球部受累首发者比例高，AChR抗体几乎均阳性，多伴连接素和RyR抗体以及多种自身免疫病和自身抗体，此型中年轻发病者的长期疗效不足。MuSK抗体阳性者以球部受累首发的比例较高，因其为IgG4型，故静脉注射免疫球蛋白（IVIg）疗效有限。AChR和MuSK抗体均阴性者中部分为用免疫沉淀原理检测法无法测出而用CBA法才能测出抗体者，其长期疗效不足^［5］；部分为抗体水平很低者，疗效较好^［6］。大多数儿童和青少年期起病者以眼外肌受累首发并保持单纯眼外肌受累，疗效较好^［1］。基于上述几个特征，国际上已有4种亚组分类（subgroup classification）旨在指导MG分层治疗^{［7, 8, 9, 10］}。本课题组和其他研究者的大样本回顾性研究发现不同亚组的长期疗效及预后存在一定差异^{［11, 12］}。但无论依据单一临床特征还是基于特征组合形成的亚组，均无法完全预测患者个体的长期疗效。有必要在病程和治疗的各阶段采取较为统一的疗效判断方法，指导下一阶段的治疗。

1. 达到MM或缓解是MG治疗的首要目标：改善病情是所有治疗的首要目标。2006年欧洲神经病学联盟指南首次提出MG的治疗目标为临床缓解^［13］。按照美国重症肌无力基金会（MGFA）指南定义^［14］，缓解指无症状且疲劳试验正常，但成人期发病的MG在病程中获得完全缓解的概率不足15%^［15］，需要更现实的目标。2008年霉酚酸酯的RCT首次将达到MM或药物缓解、泼尼松≤7.5 mg/d、溴吡斯的明≤120 mg/d并维持32~36周作为终点^［16］。MM的定义是不会因MG症状影响生活，但检查可发现一些无力（轻微体征或疲劳试验未达正常）^［14］。日本学者发现未能达到MM时，患者的生活质量评分远不如达到MM和缓解^{［17, 18］}，因此首先要用充分的免疫治疗达到“MM或缓解”（简称“改善达标”）。

2. 病情改善和不良反应的权衡是疗效的完整体现：慢病长期治疗的目标不仅在于改善病情，更要使患者获得良好的长期生活质量。生活质量来自对病情改善与治疗相关的不良反应和心理影响的权衡。日本学者发现泼尼松≤5 mg/d时达到MM者与达到缓解者的生活质量相同，均优于无法达到MM者^{［17, 18］}。由于MG很难治愈，长期免疫治疗的不良反应少才能保证其生活质量。基于此，2014年日本指南首次将改善达标且泼尼松≤5 mg/d作为治疗目标（简称“治疗达标”）^［19］，2016年国际共识指南^［4］将MG的治疗目标修改为改善达标（即MM或缓解）且药物不良反应≤不良反应常用术语标准1级，并推荐将改善达标作为各随访时点调整治疗的行动指导。在并非所有患者均能达到缓解的情况下，用最小不良反应的免疫治疗维持改善达标才能取得稳定的长期疗效，过分追求缓解导致不良反应反而可能因停药导致复发，在取得一时良好疗效后得不到长期稳定的良好生活质量，失去了长期疗效的意义。

3. 维持改善达标提示临床稳态：尚不明确改善达标维持达到多长时间才能达到临床稳定。不同RCT或观察性研究将改善达标维持6~9个月作为预后终点^{［16， 20, 21］}。本课题组根据MGFA的干预后状态（post intervention status， PIS）定义^［14］形成评估MM或缓解（改善达标）的流程（图1）^［22］，前瞻性纳入376例渐进式策略治疗者，基线期处于该状态者256例，治疗随访中通过合用免疫抑制剂使激素剂量显著下降，能维持改善达标3、6和12个月者的比例为98.1%、91.3%和85.5%。能或不能维持3个月者处于改善达标状态的比例在6个月时为100.0%和95.0%，在12个月时为96.0%和50.0%；能或不能维持6个月者在12个月时处于改善达标状态的比例为95.7%和88.9%，证实大多数初始已改善达标者可维持1年，且维持时间长者即使有加重也容易恢复到改善达标状态，维持时间越长越趋于临床稳定。

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图1

重症肌无力患者MM或缓解的评估流程（根据文献［24］修改）

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注：MG为重症肌无力；AChEI为胆碱酯酶抑制剂；MM为最小临床表现；MGFA为美国重症肌无力基金会；PIS为干预后状态

图1

重症肌无力患者MM或缓解的评估流程（根据文献［24］修改）

一系列研究证据^{［18， 20， 23］}支持尽快达到MM或缓解有助于减少长期维持治疗的不良反应。2011年首先报道快速起效疗法（early fast-acting treatment， EFT）^［23］，以一次血浆置换及连续3 d甲泼尼龙1.0g/d冲击作为一个疗程，快速诱导改善达标后泼尼松维持在10 mg/d。若此剂量激素不足以维持达标，则合用免疫抑制剂，若症状复发激素不得不增加到>10 mg/d，则再次EFT治疗。EFT疗法与传统渐进式策略比较，一年时改善达标的比例为77.6%和22.7%，治疗达标的比例为57.1%和4.5%。2018年的一项回顾性研究^［20］进一步报道以EFT和尽早使用免疫抑制剂并保持小剂量激素的疗法获得治疗达标的比例远高于渐进式策略，与治疗达标相关的因素包括EFT和尽早使用免疫抑制剂。EFT疗法是快速起效策略的肇始，还可用IVIg或其他快速起效的疗法代替血浆置换，最终形成快速起效策略。日本10余年的实践中，在患者初始治疗时就给予积极诱导治疗改善免疫状态，之后保持较小剂量激素并合用不良反应较少的免疫抑制剂，与渐进性策略相比，快速起效策略的长期不良反应减少且治疗达标的比例增高，难治性MG患者的比例显著减少，因疗效不足对胸腺切除术的需求也下降^［24］。

1. 临床特征有助于预估渐进式策略的疗效：并非所有患者均需快速达标。从20世纪40年代到2000年即使药物治疗有了较大进步，缓解的比例几乎没有明显改变（约10%），提示部分患者有自发缓解^［15］。既往激素起效迅速且易减量者的长期疗效好，包括MuSK抗体阳性者^［25］。用渐进式治疗策略治疗者的回顾性研究发现，女性青年期发病伴胸腺增生、胸腺瘤、MuSK抗体阳性、双抗体阴性和最严重时呼吸肌受累等与长期疗效不足有关^{［5， 14， 26, 27］}，青年期发病、女性、胸腺瘤、MuSK抗体阳性和HLA-DRB1*13等与MG为难治性有关^{［27, 28, 29］}。

2. 结合渐进式和快速起效策略的个体化治疗路径：本文提出个体化治疗路径，改善达标是其关键评价点（图2）。对未治疗者、已用渐进式策略治疗者和有危象/恶化者均按照当前严重程度以及对疗效的预估或对前期能否改善达标的判断来选择治疗策略，并定期随访评估改善达标情况（对随访间隔的建议见图2，严重、波动大者的间隔短）。未治疗者可选择渐进式策略，医患共同决策，以激素为基础，对基于前述特征预期疗效不足者尽早加免疫抑制剂，若足量足疗程治疗后无法改善达标则升级非激素类免疫治疗。未治疗者中预估为难治性MG患者或既往渐进式策略疗效不足/难治性MG患者，以及危象和快速加重者可选择快速起效策略，由医生建议决策，采用大剂量激素、血浆置换、IVIg或其他快速起效疗法诱导改善达标。除少数影像学提示恶性度较高的胸腺瘤外，胸腺切除选在初始病情不严重或治疗后接近改善达标且激素剂量较小时进行。快速起效策略起效后尽早加用非激素类免疫疗法，进入渐进式策略流程，定期评估改善达标情况后将激素剂量，并将非激素类免疫治疗降级。长期治疗以维持改善达标且免疫治疗不良反应最少为原则（治疗达标）。全程根据患者状况和合并症评估各种疗法的潜在风险和不良反应对MG治疗的影响，尤其是合并感染的风险对免疫稳态的不利影响。早期使用强免疫疗法并不容易增加感染风险，长期激素治疗后再使用强免疫治疗反而容易增加感染。核查清单有助于根据潜在风险和不良反应选择药物或疗法^［30］。

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图2

重症肌无力治疗的个体化路径

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注：TE为胸腺切除术；MDT为多学科诊疗；EFT为快速起效疗法； 口内的“已知”或“预估”是关键

图2

重症肌无力治疗的个体化路径

3. 免疫治疗的减量、降级及治疗达标的维持：快速起效策略在诱导获得改善达标后尽早加用非激素类免疫抑制剂并逐渐激素减量，对预估和前期已知为难治性MG患者应选择起效快且强效的药物或疗法。渐进式策略在改善达标后的减量原则是先减激素，减量速度参考初始治疗中激素的起效速度和既往减量情况，达到并维持改善达标即可减量，减到泼尼松5.0~7.5 mg/d后可长期维持。减量过程中轻微加重时增加到本次减量前剂量，严重复发时再次考虑快速起效疗法或重新开始大剂量激素治疗，无法顺利减量者无论复发严重程度均需加用免疫抑制剂或升级免疫疗法。维持改善达标且泼尼松5.0~7.5 mg/d（治疗达标）6个月后可对非激素类免疫抑制剂降级或减量，间隔以6个月为宜。溴吡斯的明在症状改善后即可逐渐减量，在改善达标时鼓励患者停用溴吡斯的明，尽管MM不排除使用溴吡斯的明，但达到MM后通常能够安全停用溴吡斯的明，停用有助于发现病情的波动。

近年来补体激活抑制剂、FcRn拮抗剂和皮下注射IVIg等快速起效疗法为个体化治疗带来更多选择^{［31, 32, 33, 34, 35］}。药物/疗法的起效时间与达标快慢有关，维持时间与减停后是否容易再加重有关，而治疗强度一定程度上决定了病情最大改善程度，了解这些特点有助于在不同策略下选择（表1）^{［31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39］}：（1）快速起效但维持时间短：包括作用于致病性抗体的IVIg（中效）、血浆置换和FcRn拮抗剂（强效）以及补体激活抑制剂（强效），改善病情快且改善程度较高，但因作用于有限的环节，维持时间较短，需要后续免疫治疗衔接。（2）起效较快维持时间各异：B细胞删除剂利妥昔单抗改善程度高且维持时间长；激素剂量依赖性地抑制T细胞，初始大剂量时改善程度各异但维持时间较长，冲击治疗还诱导免疫细胞凋亡，改善程度高且维持时间长；B细胞删除剂和大剂量激素在初始治疗者可作为渐进式策略中诱导改善达标的疗法，B细胞删除剂亦可作为快速起效策略后的衔接。中小剂量激素改善症状的作用有限，不适合作为诱导治疗，仅作为维持治疗。环磷酰胺作用于免疫细胞全周期，对B细胞也有较强抑制作用，改善程度高且维持时间长；他克莫司作用于T细胞调节，改善程度高，两者均适合较难取得改善达标者快速起效策略后的衔接或渐进式策略中的升级疗法；但他克莫司维持时间较短，注意不要快速减量。（3）起效较慢维持时间各异：环孢素作用于T细胞调节，改善程度中等，维持时间较短；甲氨蝶呤、霉酚酸酯和硫唑嘌呤作用于免疫细胞静息期和DNA合成期，改善程度中等，但维持时间较T细胞调节药物（中小剂量激素、他克莫司和环孢素）略长，这些药物可作为维持治疗以减少激素用量。（4）胸腺切除起效慢但作用持续。

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表1

重症肌无力疗法/药物的起效和维持时间^{［31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39］}

表1

重症肌无力疗法/药物的起效和维持时间^{［31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39］}

治疗	常用剂量，频率，途径	起效时间	最大疗效	维持时间a	作用靶点
IVIg	总量1~2 g/kg体重，分2~5次	3~10 d	3周	3~6周	抑制致病性抗体增加，中和致病性抗体和细胞因子
SCIg	总量2 g/kg体重，每周2~4次，4周给完	2周	3~4周	3~6周	同IVIg
血浆置换	每次1个血浆体积，隔日1次，共4~6次	1~5 d	3周	3~6周	减少致病性抗体和细胞因子
Efgartigimod Rozanolixizumab	10 mg/kg，每周1次，静脉注射 7 mg/kg，每周1次，皮下注射	1~2周	3周	6~8周	FcRn拮抗剂，减少致病性抗体
伊库珠单抗	900 mg，每周1次，共4次，然后1 200 mg，隔周1次，静脉注射	1~2周	3周	2~3周	抑制补体激活
Zilucoplan	0.3 mg/kg，每日1次，肌肉注射	1~2周	3周	2周	抑制补体激活
利妥昔单抗	每个疗程包括375 mg·m-2·次-1，每周1次，共4次，或第1和14天各1 000 mg，静脉注射，6个月一个疗程	12周	12个月	6个月	删除B细胞
甲泼尼龙冲击	500~1 000 mg/d，每日1次，3~5 d，静脉注射	7~10d	2~4周	3个月	抑制T和B细胞，冲击治疗促进免疫细胞凋亡
泼尼松	0.75~1 mg·kg⁻¹·d⁻¹，每日1次，口服或 20~40 mg/d（轻症），每日1次，口服	3~6周	3~6个月	1~2个月	调节T细胞
他克莫司	3~5 mg/d，分1~2次，口服	4~8周	3个月	1~2个月	调节T细胞
环孢素	4~6 mg·kg⁻¹·d⁻¹，分2次，口服	2~3月	3~6个月	1~2个月	调节T细胞
环磷酰胺	500 mg/m2，每1~2周1次，静脉注射	2~4周	3~6个月	6~12个月	作用于全细胞周期
甲氨蝶呤	10~20 mg，每周1次，口服	1~3个月	3~6个月	3~6个月	作用于静息期和DNA合成期
霉酚酸酯	2.0~2.5 g/d，分2次，口服	4~12个月	6~18个月	1~2个月	作用于静息期和DNA合成期
硫唑嘌呤	2~3 mg·kg⁻¹·d⁻¹，分2~3次，口服	6~12个月	12~24个月	1~2个月	作用于静息期和DNA合成期
胸腺切除术	NA	6个月	18个月	终生	清除胸腺组织

注：^a表格数据来自临床试验证据、过早停药者的真实世界数据及临床经验；IVIg为静脉注射免疫球蛋白；SCIg为皮下注射免疫球蛋白；NA为无

快速起效策略给已知和预估的渐进式策略疗效不足者提供了尽快改善达标的后备选择，改善达标后需要用起效快且强效的药物衔接。在渐进式策略中，起效快且强效的药物可以作为诱导改善达标的疗法，亦可作为其他药物疗效不足时的升级。各种非激素类免疫疗法的长期安全使用促进治疗达标。维持治疗达标是临床稳定状态的体现。未来还应研究长期维持治疗达标者体液免疫、细胞免疫和固有免疫的动态改变，明确临床治疗达标是否获得真正的免疫稳态。