肠道是人体内最大的免疫器官，有着复杂的微生态系统，参与免疫系统的发育和成熟。正常情况下肠道微生态处于动态平衡，保障机体发挥正常的生理功能，肠道菌群失调会对机体的免疫系统产生重要影响，成为多种疾病发生发展的促进因素^［1］。慢性肾脏病（CKD）状态会影响肠道菌群的组成、代谢产物的产生及其作用，而改变肠道微生态的平衡性。另一方面，肠道微生态紊乱也影响着CKD的进程，可导致毒性代谢产物增多。加之肠道屏障功能降低，又进一步引起细菌及其组分移位至体循环，诱发局部及系统性免疫炎症反应和相应的组织器官损害。深入了解肠道菌群、机体免疫功能及CKD间的相互关系，可为调节及治疗CKD相关免疫功能异常提供理论依据。

健康人体肠道内微生物有1 000多个不同的种类，具有重要而独特的功能，包括黏膜屏障、代谢和免疫调节功能。早期对无菌动物的研究表明，严重的肠道免疫缺陷与共生微生物缺乏有关。在无菌小鼠中可观察到肠道淋巴组织发育障碍，B细胞、辅助性T细胞（Th）17和调节性T细胞（Tregs）以及上皮内CD8⁺T细胞数量减少等多种肠道免疫缺陷^［2］。而将正常小鼠的肠道菌群转移到无菌小鼠体内后，这种适应性免疫功能低下的状态可得到改善^［3］。

肠道菌群对宿主免疫系统的发生发展起重要作用，并保护人体免受疾病侵袭。多项研究表明肠道微生物不仅可调节骨髓中粒细胞的生成，而且对肠道单核-巨噬细胞的功能具有广泛影响，可通过调节肠道内的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞进行非特异性免疫应答^［2］。肠道菌群不仅构成局部免疫，还可通过诱导生成保护性IgG来抵抗全身性感染，参与系统免疫^［4］。

肠道菌群的细菌结构组成、代谢产物及某些细菌的黏附作用等均可影响宿主免疫。脆弱拟杆菌为人类肠道共生菌，该菌的多糖A具有强大而复杂的T细胞依赖性促炎和抗炎特性。在无菌小鼠中使用多糖A可促进T细胞增殖，恢复Th2与Th1效应细胞的平衡，并促进肠道淋巴组织的正常发育^［5］。多糖A通过诱导Tregs分泌抗炎性细胞因子白细胞介素（IL）-10，发挥免疫调节作用，进而抑制肠道乃至全身的炎症水平^［6］。

CKD患者的免疫特征是全身炎症状态与免疫功能损害并存。一方面，促炎因子产生增加和清除减少可加重全身炎症状态，并促进CKD及动脉粥样硬化等相关并发症的进展；另一方面，宿主受损的免疫系统使患者机体防御能力下降，诱发感染的风险增加^［7］。

CKD时期蓄积的氧化三甲胺、硫酸吲哚酚（IS）、内毒素等代谢产物均能使体内促炎因子水平升高^［8］。这种炎症状态可使氧化应激产物增多，进而激活各种免疫和非免疫细胞，导致全身性炎症状态。对于维持全身性炎症状态的机制尚无定论，可能包括固有免疫系统的激活、尿毒症毒素的直接诱导、氧化应激反应、导管相关性感染及透析膜生物不相容性等。有研究认为，CKD状态下肠道微生态失衡及肠道屏障功能损害是导致持续性全身炎症状态的主要因素^{［9, 10］}。

感染是终末期肾病（ESRD）患者的第二大死因，这是宿主的固有免疫和适应性免疫功能减弱所致。ESRD患者的固有免疫功能受损可表现为单核细胞增多，但中性粒细胞和单核-巨噬细胞的吞噬功能下降，以及树突状细胞的抗原呈递能力降低等^［11］。由于T细胞表达更高水平的促凋亡分子CD95，尿毒症患者的血清CD4⁺T细胞、自然调节性T细胞等多种T细胞数量显著减少。现认为，T细胞数量和功能改变是CKD患者适应性免疫功能受损的主要因素^［7］。

然而，CKD患者没有从免疫活化状态中获益，机体的抗感染能力反而降低，表明CKD患者的持续性全身炎症状态和获得性免疫抑制同时存在，其具体机制目前尚不明确。研究显示，包括嘌呤、免疫球蛋白轻链等在内的许多尿毒症毒素对免疫细胞有不利影响，使其功能受损^［12］。还有学者推测，移位的肠道菌群及其代谢产物可持续刺激Toll样受体（TLRs），进而产生免疫耐受现象，同时伴随炎性反应上调的抗炎因子可抑制免疫功能，最终形成免疫缺陷状态，这类似于晚期败血症或慢性感染中“内毒素耐受”的现象^［13］。

由于毒素蓄积、药物应用及饮食结构的变化，CKD患者肠道菌群的构成出现了特征性改变，表现为多样性降低和优势菌群比例的变化。肠道微生态紊乱促进CKD患者的尿毒症毒素蓄积和肠道屏障功能损伤，进而导致全身炎症状态和免疫功能受损。现已证实，肠道菌群的代谢产物是促炎性尿毒症毒素产生的主要来源，IS、硫酸对甲酚（PCS）等肠源性代谢产物通过血液透析难以清除。蓄积的毒素可直接损伤肠黏膜屏障，另外内毒素作为细菌结构成分，也可通过直接接触以及激活TLRs信号通路，导致肠黏膜通透性增加和功能损伤。在不同CKD大鼠的模型中可观察到结肠、回肠、空肠和胃上皮细胞的紧密连接被显著破坏，CKD小鼠和患者血液中的内毒素和细菌DNA水平明显升高^［14］。肠道细菌及其组分和代谢产物可移位进入体循环，导致内毒素血症、血清IL-6和C反应蛋白升高等，从而激活固有免疫系统和促进全身性免疫炎症反应^［14］。肠道细菌移位可促进TLRs及炎症小体介导的固有免疫细胞和血管内皮细胞在局部区域和全身的活化作用，最终使血清中的炎性反应标志物增多^［9］。而淋巴器官中抗原递呈细胞的活化和淋巴细胞的扩增等反应均与CKD炎症状态相关，采用抗生素清除肠道菌群后，可消除这一现象，这意味着肠道微生物群是导致CKD全身性炎症状态的原因^［9］。同时，体循环中的肠源性尿毒症毒素对免疫细胞具有抑制和（或）促凋亡作用，可促进CKD患者的免疫功能障碍，使感染风险增加。有研究表明，PCS干扰巨噬细胞的抗原递呈作用，进而抑制Th1型细胞免疫反应，导致CKD患者适应性免疫功能失调^{［12，15］}。一项肾功能障碍小鼠实验证明，PCS可抑制巨噬细胞的免疫反应，并降低外周血B细胞的数量^［15］。

CKD患者肠道内的益生菌数量明显减少，而致病菌过度繁殖，导致毒性代谢产物进一步增多，尿毒症程度加重。CKD患者肠道内明显增多的产毒素菌种与尿毒症毒素的临床参数密切相关。有研究显示，ESRD患者肠道微生物群引起的代谢改变和血清代谢组学具有强关联性，并以几种尿毒症毒素和次级胆汁酸积累为特征^［16］。由于肠道菌群通过多种生物学机制对机体产生广泛影响，CKD患者肠道菌群失调时表现的胃肠道症状等具有非特异性。另外，肠道菌群失调引起的毒性代谢产物增多、肠道屏障功能受损和全身炎症状态等会加速蛋白质能量消耗，促进动脉粥样硬化等CKD并发症，同时也是CKD患者发生心血管疾病的诱发因素，大大增加了CKD患者发生心血管事件的概率。

肠道菌群与CKD患者免疫功能间的相互关系可在IgA肾病（IgAN）中得到验证，肠道菌群失调对IgAN的发生发展起重要作用。肠道微生态失衡时潜在致病菌分解的毒性代谢产物增多，导致肠道黏膜受损并增加内毒素的吸收，进而引起肠道局部和全身的炎症反应。同时，进入体循环的内毒素通过活化TLRs信号通路，对B细胞发育和分化成熟过程起辅助刺激作用，导致血浆中IgA过量产生及其他免疫功能改变。另外，尿毒症环境可诱导TLR4、抗菌肽和细胞因子的表达增加，增强炎症反应，进一步促进病情进展^［17］。

肠道菌群紊乱对CKD的影响包括肠道微生物相关代谢产物增多和肠道屏障功能受损，二者同时存在，并相互促进，最终导致持续性全身炎症状态及机体免疫功能下降。因此，调节肠道菌群，改善患者免疫调节功能的方法可作为治疗CKD的一种新手段。

1. 饮食干预：一项前瞻性对照试验表明，为期6个月的地中海和极低蛋白饮食可有效调节CKD患者的肠道菌群，降低其血清中的IS和PCS水平，恢复肠道屏障功能，改善免疫功能^［18］。相反，以西方饮食为代表的高能量食品不仅更容易破坏肠道微生态平衡，还可促进机体炎症反应，加速CKD和糖尿病等慢性疾病的发展。

Xu等^［19］的研究发现补充膳食纤维能够改善透析患者的脂质状况和氧化应激反应，并抑制促炎细胞因子的产生。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道上皮细胞和调节性T淋巴细胞的必需营养物质，主要由肠道细菌分解饮食中的膳食纤维产生。有报道显示，SCFAs发挥着免疫调节功能，可影响效应T细胞和Tregs的功能和增殖分化，具有保护肾脏及肠道屏障、血压调节等作用^［5，8］。因此，适当增加CKD患者膳食纤维的摄入量，能够直接或间接通过SCFAs发挥免疫调节作用，以延缓病情进展^［20］。

2. 益生菌、益生元和合生元：有研究显示，益生菌可减少病原菌的生长，调控促炎因子的分泌，改善CKD患者的慢性炎症状态。益生菌还可调节核转录因子κB的激活，减少体循环中的内毒素和IL-8，改善肠道损伤部位的中性粒细胞趋化作用^［21］。血液透析患者应用链球菌、乳杆菌及双歧杆菌等益生菌可提高抗炎因子IL-10水平^［22］。然而，部分CKD患者的临床对照试验显示在使用益生菌后并未出现有益作用，这可能与尿毒症毒素、饮食结构等CKD相关因素影响了益生菌发挥作用的生化环境有关。合生元、益生元作为膳食补充剂，可选择性刺激有益菌生长，增强宿主免疫功能及抗炎作用。有研究显示，摄入果糖可通过促进SCFAs菌的生长，减轻肾脏炎症反应^［23］。

3. 吸附剂和粪菌移植疗法：据报道，在CKD动物模型中应用IS吸附剂（AST-120）在一定程度上可减少氧化应激和炎症反应，并延缓肾脏疾病的进展^［14］。粪菌移植（FMT）治疗是当前的研究热点，一项动物实验发现，经过4周的FMT治疗后，可明显改善CKD小鼠的肠道微生物群紊乱，缓解部分代谢产物的产生及蓄积现象^［24］，表明FMT有望成为CKD患者治疗的新选择。但目前FMT用于CKD治疗的相关研究还较少，提高FMT的安全性和有效性，确定移植时机和粪菌量等还需进一步探讨^［1］。

正常情况下，肠道菌群与人体长期互利共生。CKD可直接或间接地影响肠道微生物群的组成及功能，肠道菌群也可通过改变宿主的免疫功能来影响CKD的进程。鉴于肠道菌群对CKD患者免疫调节的重要影响，深入了解CKD中肠道菌群与免疫调节之间的关系将有助于探讨CKD治疗的新靶点、新途径。