苯二氮䓬类（benzodiazepines，BDZs）药物在20世纪60年代上市，并以起效快、疗效肯定、相对安全的优势替代了不良反应大的水合氯醛、巴比妥类药物，成为临床上广泛使用的药物，主要用于抗焦虑、失眠、癫痫和酒依赖戒断等治疗，是全世界处方量最大的药物。BDZs药物上市后，给许多急性焦虑发作、癫痫发作和严重失眠的患者带来福音，是一个价廉物美的好药。

经过半个世纪的使用，人们对BDZs药物的疗效和不良反应非常熟悉，已经积累了许多经验。BDZs药物常见的不良反应是过度镇静，表现为困倦、乏力、嗜睡；少见的不良反应有认知功能损害（表现为反应迟钝、警觉性和注意力降低、记忆减退）和肌肉松弛（可致使用者跌倒）；长期使用的不良反应主要是药物的耐受性和依赖，停用或快速减量后的撤药症状^［1］。近几年不断有报道显示BDZs药物使用与一些严重医学问题如痴呆、感染、呼吸道疾病加重、胰腺炎和癌症有关联，针对这个问题，Brandt和Leong^［2］2017年在文献复习的基础上提出了他们的观点：流行病学和实验研究有充分的一致证据，BDZs药物使用与交通事故、跌倒和骨折有强烈的因果关系；BDZs药物使用与痴呆、感染、癌症的关联不能得出合理的结论，因为目前流行病学和试验研究证据不足或互相矛盾，需要进一步研究。

然而，由于BDZs药物有剂量耐受和依赖，容易造成滥用；个别患者将BDZs药物作为自杀工具；也有犯罪分子将BDZs药物作为犯罪工具，国内外的政府管理部门都对BDZs药物的使用进行了管控。在我国BDZs药物属于医疗使用范围较广泛、依赖性相对较低的药物，被列入第二类精神药品目录^［3］。随着宣传的力度不断加深，近二十年来，BDZs药物的临床使用已经有明显限制和下降。如德国BDZs药物的处方量从2006年的3.5%下降到2016年的2.0%^［4］。但是，在临床实践中发现，部分患者和医务人员对BDZs药物存在认识偏见，将BDZs药物妖魔化，视BDZs药物为“成瘾药”和毒品，长期服用会导致阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）而拒绝使用。那么，如何解除部分患者和医务人员的担忧，从而安心合理使用BDZs药物呢？笔者根据最近的文献报道做一阐述。

临床医师应按照BDZs药物的适应证合理用药。（1）BDZs药物作为一种抗焦虑和镇静催眠药物，具有起效快、疗效好、不良反应少、治疗费用低的优点，主要用于焦虑、失眠、激越、急性躁狂、静坐不能、酒精戒断、肌肉痉挛、癫痫发作等^［3，5］。（2）主张单一用药，不主张几种BDZs药物联合使用。（3）从最低有效剂量开始，按照医嘱使用，不随意加量。（4）主张短期使用，一般不超过4周^{［1，3，6, 7］}。（5）不能突然停用或快速减量，否则容易出现撤药症状。（6）对剂量耐受的患者通常替换不同机制的另一种药物，不随意增加原药物的剂量。（7）在医生指导下合理使用，在临床全面评估基础上使用，在个体化治疗下使用。

长期连续使用BDZs药物可产生依赖（包括心理依赖和躯体依赖），文献报道连续用药半年以上依赖发生率为5%~50%^［1］。在临床实践中发现，常用剂量治疗下的患者主要产生心理依赖，如有些患者每晚只需1/4~1/8片的药物就能安眠，但只要停用就睡眠不好，次日恢复使用马上睡好。因此，为了恰当的医疗目的而较长时间使用BDZs药物治疗，并按医生建议规范使用者，不宜诊断为BZDs滥用或依赖，因为此类患者多不符合BZDs滥用或依赖的诊断标准^［7］。

众所周知，所有具有镇静作用的药物，包括BDZs药物都有影响记忆功能的不良反应，但临床实践和研究告诉我们，这种记忆功能损害以轻度的近事记忆受损为主，在停用药物后绝大多数患者的轻度记忆功能损害是可逆的。Salzman^［8］最近指出，有关BDZs药物引起AD的问题，最初由Gallacher 等^［9］在2012年提出的，但没有明确剂量关系。以后得到众多研究的响应，如Billioti de Gage等^［10］在2014年发表了BDZs药物使用3个月以上与痴呆发生相关的研究结果。Zhong等^［11］2015年通过6项研究，包括11 891例痴呆患者和45 391名健康对照的荟萃分析，发现与从未使用BDZs药物者比较，曾经使用者、最近使用者和过去使用者的痴呆RR分别为1.49、1.55和1.55，作者认为长期使用BDZs药物有增加痴呆的风险；但作者也提到，由于有限的研究数目和潜在的因素，需要大样本、前瞻性的队列随访研究来验证此结果。2019年He等^［12］又报道了包括6个病例对照研究和四个队列研究共10个项目的荟萃分析，发现服用BDZs药物的痴呆RR是1.51，服用长半衰期（RR=1.16）和长期服用者（RR=1.21）更高，作者认为，BDZs药物在老年人群显著增加痴呆风险，服用长半衰期（>20 h）和长期（>3年）服用者风险更高。

但是，也有许多研究者反对此观点，认为BDZs药物长期服用与痴呆没有因果关联。如Bierman等^［13］2007年和Imfeld 等^［14］2015年2项回顾性病例对照研究认为BDZs药物对认知功能的影响是小的，不具有临床意义。Coyle-Gilchrist等^［15］和Salzman和Shader^［16］分别在文献综述基础上提出BDZs药物使用不引起痴呆的观点。2019年Grossi等^［17］报告了英国老年队列研究，8 216例基线没有痴呆的65岁以上老人，10年后随访到3 090例，结果发现痴呆发生率仅为9.5%，使用BDZs药物与10年后痴呆的发生率比例（incidence rate ratios，IRR）为1.06，认为BDZs药物与痴呆也没有关联，但反复使用抗胆碱能药物与痴呆有关联。Ettcheto 等^［18］2020年分析了1990—2019年有没有AD的老年人中使用BDZs药物的资料，涉及病例对照研究、队列研究、长期研究、横断面研究、荟萃分析多种方法，结果发现，目前没有足够证据说明精神药物与认知缺陷的因果关系，老年人使用BDZs药物需要特别评估和监测。更有说服力的证据是Olser 和Jørgensen ^［19］进行的全国性队列和巢式病例-对照研究，该研究包括了丹麦全国1996—2015年20岁以上第一次住院诊断情感障碍的235 465例患者资料，根据国家处方登记获得所有BDZs药物、Z类药物（指唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎来普隆）和其他抗焦虑药物的资料，随访中的痴呆诊断根据出院诊断和胆碱酯酶抑制剂使用而定；该研究结果显示，75.9%（n=171 287）的患者使用过BDZs药物或Z药物，随访6.1（2.7~11.0）年，9 776（4.2%）例患者诊断为痴呆；使用BDZs药物或Z药物与痴呆没有关联，与半衰期长短，是否长期服用BDZs药物或Z药物也没有关联。很少使用BDZs药物患者发生痴呆概率比从未使用BDZs药物患者略高（OR=1.08），相反，高使用BDZs药物患者发生痴呆的风险最低（OR=0.83）。这个研究结果颠覆了先前的长期服用BDZs药物会引起痴呆的观点。

针对上述使用BDZs药物的患者发生痴呆的风险低，可能的原因如下，因为BDZs药物改善了患者的睡眠，改善了患者的焦虑，而睡眠障碍和焦虑是公认的痴呆的危险因素。有文献报道，睡眠障碍通过改变生理代谢功能，增加氧化应激和Aβ累积，以及因神经炎症反应可能导致神经退行性疾病和AD^［20］。另外，失眠也与高血压、糖尿病和肥胖有关，这些疾病又可导致AD^［21］。

总之，临床医师对BDZs药物的不良反应、它的耐受性和依赖性应客观评估。BDZs药物是抗焦虑、改善睡眠的常用药物，不是毒品和导致痴呆的药物，但有剂量耐受和依赖（主要是心理依赖）等不良反应，应在医生指导下合理使用。就像抗生素一样，合理使用不滥用。掌握药物的适应证，在临床全面评估（包括诊断、临床状况、物质使用史、人格特点等）的基础上使用。