CaSR是受细胞外钙离子（Ca²⁺）浓度调节的G蛋白偶联受体。髓袢升支粗段（thick ascending limb，TAL）上皮细胞基底膜上的CaSR感受Ca²⁺浓度的升高，促进细胞间紧密连接中CLDN14的表达而降低Ca²⁺的通透性，同时抑制钠（Na⁺）-钾-氯（Cl^-）协同转运体降低Ca²⁺的重吸收^［5］。集合管上皮细胞顶膜上的CaSR感受管腔内Ca²⁺浓度的升高，抑制抗利尿激素重吸收水分子及促进H+泵酸化尿液的作用^［6］。遗传变异的多样性造成CaSR表达量和结构的差异。一项高质量基于冰岛人口的GWAS研究发现CaSR基因SNP rs7627468（A，OR = 1.16）与含钙结石的发生显著相关^［7］。一项我国台湾的研究发现CaSR基因SNP rs17251221虽与含钙结石的发病风险不相关，但G/G+A/G较A/A相比多发结石的风险明显升高（OR = 4.79）^［8］。另有两项研究发现CaSR基因SNP rs6776158纯合子G/G与含钙结石的发生显著相关（OR = 5.8），SNP rs7652589（A）、SNP rs7648044（T）及SNP rs1501899（A）在含钙结石人群中占比较高^{［9, 10］}。

两项高质量基于冰岛和荷兰人口的GWAS研究发现CLDN14 基因SNP rs219780（C，OR = 0.81）及SNP rs199565725（delAC，OR = 0.81）与含钙结石的发生显著相关^［7，11］。另一项研究发现该基因SNP rs219778（C，OR = 3.01）与含钙结石的发生密切相关^［12］。

以上研究虽均表明上述两基因的多态性与含钙结石的发生直接相关，但也提示其可能为增加草酸钙结石发生风险的易感基因。因为CaSR不仅对Ca²⁺的浓度起调节作用，而且对枸橼酸的分泌及尿液的稀释起促进作用^{［13, 14］}，这些作用在草酸钙结石的形成过程中至关重要。

钙池操纵Ca²⁺（store-operated calcium，SOC）通道包括内质网上能感受腔内Ca²⁺浓度下降而改变构象的STIM蛋白和细胞膜上的钙释放激活Ca²⁺（Ca²⁺release-activated Ca²⁺，CRAC）通道，CRAC通道细胞膜内侧有结合STIM蛋白的ORAI亚单位。以上结构存在于肾小管上皮细胞，但对尿液Ca²⁺的调节机制尚不清楚。我国台湾的研究发现ORAI1基因SNP rs12313273（C）与含钙结石的发生和复发风险均密切相关，C/C和C/T较T/T相比结石发生（OR = 1.82~2.10）和复发（OR = 2.31~3.73）的风险明显升高。SNP rs12313273与SNP rs6486795及SNP rs7135617构成的单倍型（TGT，CTC）显著地增加了结石的发生风险（OR = 1.80~2.54）^［15］。

维生素D与VDR在人体Ca²⁺稳态调节的过程中起重要作用：小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞激活的VDR可以上调细胞内Ca²⁺结合蛋白的表达，从而运输更多的Ca²⁺进入血液；激活的VDR促进破骨细胞及抑制成骨细胞以维持血Ca²⁺浓度的稳定。一项荟萃分析的16篇文献发现VDR基因SNP rs2228570（f）与结石的发生率明显相关（OR = 1.13）^［16］。这16项研究中有12项为亚洲人种，6项为东亚人种，5项为我国相关研究；8项为草酸钙结石，5项为含钙或以草酸钙为主结石的研究，而其余3项未报道结石成分。虽然结石成分不一致性造成一定程度的异质性，但根据人口学的组成情况及结石成分的流行病学证据，说明VDR基因SNP rs2228570与东亚人种甚至我国人群草酸钙结石的发生存在较强相关性。

降钙素是调节人体钙稳态的重要激素之一，同时也是为数不多能够下调血浆Ca²⁺浓度的激素，与CALCR结合发挥作用：抑制破骨细胞阻止Ca²⁺入血；作用于TAL、肾脏远曲小管（distal convoluted tubule，DCT）等抑制Ca²⁺主动重吸收^［17］。一项荟萃分析虽纳入5项包括不同人种的研究，但仍发现CALCR基因SNP rs1801197（T）增加含钙结石发生风险（OR = 1.99），在儿童群体中这种风险更加明显（OR = 2.09），其中一项关于草酸钙结石的研究显示患病风险高于平均水平（OR = 5.63），其中两项基于东亚人种的研究显示患病风险更高（OR = 6.59~14.47）^［18］。一项研究发现携带CALCR基因SNP 3′UTR+18C>T（OR = 36.72）以及SNP rs72570683（C）和SNP rs3214144（A7）连锁等位基因组合（OR = 1.95）的患者含钙结石的复发风险升高^［19］。

TRPV5通道是DCT和连接小管（connecting tubule，CNT）管腔侧膜主动吸收Ca²⁺的重要通道。该通道内侧与钙调蛋白（calmodulin，CaM）结合形成TRPV5-CaM复合物，随细胞内Ca²⁺浓度上升而发生构象改变，减少Ca²⁺的通透性；进入细胞内的Ca²⁺与钙结合蛋白（calbindin-D28K）结合进行转运^［20］。一项基于东亚人种的研究发现TRPV5基因SNP rs4236480（T）与多发含钙结石明显相关，与结石复发无关^［21］。前述基于冰岛人口GWAS发现TRPV5基因SNP rs757494578（C）与复发性含钙结石呈显著相关（OR = 3.62）^［7］。

PTH是另一调节人体钙稳态的重要激素之一，主要作用于骨骼和肾脏。PTH可以加强DCT和CNT的Ca²⁺主动运输各个环节，包括通过CaM 下调Ca²⁺通透性，抑制TRPV5的内吞作用和增加calbindin-D28K的丰度；PTH也可以加强Na⁺相关转运体的活性，通过提高电化学势能增加Ca²⁺的被动吸收^［22］。甲状旁腺功能亢进症引起的继发性尿路结石不在本文的探讨范围内。一项病例对照研究发现PTH基因SNP rs6254（G/G，OR = 1.32）、SNP rs307247（C/C，OR = 3.98）和SNP rs307248（T/T，OR = 3.66）发生含钙结石的风险更高；对于rs307248（T/T）来说，女性有着更高的风险（OR = 19.64）；SNP rs694、SNP rs6254、SNP rs6256、SNP rs307247和SNP rs307248组成的单倍型GGCTG发病风险更高^［23］。

UMOD即Tamm-Horsfall（TH）蛋白，是正常人尿液中含量最多的黏蛋白，由TAL上皮细胞分泌，其参与泌尿系结石形成的机制一直是研究热点。一项基于冰岛人口的GWAS研究发现UMOD基因SNP rs4293393（T）与结石的发生显著相关（OR = 0.88），随后研究者在另两组欧洲人群样本中验证了上述发现^［24］。这可能与UMOD降低TAL对水分子的通通性及抑制DCT及CNT膜上TRPV5的内吞作用而减少Ca²⁺重吸收等原因有关^{［20，25］}。

Klotho跨膜蛋白可与FGFR形成Klotho-FGFR复合物，与FGF结合发挥多种调节代谢的功能^［26］。Klotho蛋白存在两种亚型：αKlotho和βKlotho，其中αKlotho-FGFR复合物与FGF23的结合在调节人体钙磷代谢方面起重要作用，因此Klotho基因与FGF23基因的多态性与泌尿系结石存在相关性：作用于肾脏及甲状旁腺，抑制维生素D及PTH的合成，负反馈增强FGF23基因的表达，这种调节网络利于维持钙磷的稳态；可上调包括TRPV5在内的多种Na⁺、Ca²⁺通道蛋白的表达^［26］。一项荟萃分析纳入的三项研究发现Klotho基因SNP rs1207568（G）与结石发病相关（OR = 1.31），其中一项为草酸钙结石的研究，其余两项为含钙结石的研究^［27］。一项我国的病例对照研究发现Klotho基因SNP rs3752472 C/C 草酸钙结石发病风险是T/T+C/T的1.51倍^［28］。另一项基于我国维族人群的研究印证了上述发现，T/T+C/T的风险为C/C的3.68倍；另外，该研究发现草酸钙结石患者中SNP rs650439（A）的频率显著高于对照组^［29］。一项以草酸钙结石人群为主的研究发现合并低血磷患者的FGF23基因SNP rs7955866（T）频率显著高于正常血磷患者和对照组患者^［30］。

钠磷协同转运蛋白2a（sodium-phosphate transporter Ⅱa，NPT2a）是近端小管（proximal tubule，PT）磷酸盐重吸收的主要载体，对人体磷酸盐的代谢起重要作用，受维生素D、PTH和αKlotho-FGFR复合体等调控，由SLC34A1基因编码^［31］。研究发现SLC34A1基因多态性与高钙尿症和泌尿系结石相关，但具体机制尚不明确^［31］。一项基于儿童的病例报告分别于1例草酸钙结石患者中发现SLC34A1基因c.1367T>A和c.1348G>A，但目前缺少大宗数据支持^［32］。一项基于东亚人种以草酸钙结石为主的研究发现SLC34A1基因SNP rs12654812（T）与结石发生明显相关（OR = 1.43），该研究基于两项GWAS研究的荟萃分析证实其显著相关性（OR = 1.17）^［33］。前述基于冰岛人口GWAS发现SNP rs12654812（A）与含钙结石的发生呈显著相关性（OR = 1.18）；该研究同时发现SLC34A1基因p.Tyr489Cys与含钙结石的发生（OR = 1.82）和复发（OR = 2.38）均呈显著相关性^［7］。另一项基于东亚人种的GWAS研究发现SNP rs11746443（A）与含钙结石发生显著相关（OR = 1.18）^［34］。

钠/二羧酸协同转运蛋白1（Na⁺/dicarboxylate cotransporter-1，NaDC1）是PT细胞顶膜上利用Na⁺电势能协同转运二羧酸盐阴离子的主要转运体，其主要作用是对枸橼酸盐进行重吸收^［38］。NaDC1由SLC13A2基因编码，其SNP rs11567842与低枸橼酸尿和结石的发生存在密切联系^{［39, 40］}。一项研究发现基因型为G/G的结石患者发生低枸橼酸尿的风险较其他基因型明显降低（OR = 0.15），基因型为A/A的草酸钙结石患者肾内NaDC1 mRNA的表达明显增高^［39］。另一项研究发现基因型为G/G的患者草酸钙结石复发的风险明显升高（OR = 4.06）^［40］。

ALPL基因编码人体组织非特异性碱性磷酸酶（tissue-nonspecific alkaline phosphatase，TNSALP），TNSALP参与骨骼等坚硬组织的矿化并影响Ca²⁺稳态；同时可影响PT焦磷酸盐的分泌，而焦磷酸盐是结石形成的小分子抑制物^［41］。一项基于我国汉族人口的研究发现ALPL基因SNP rs1256328（T）是含钙结石患者（70%为草酸钙结石）的危险因素（OR = 1.52）^［42］。前述基于冰岛人口的GWAS研究发现ALPL基因SNP rs1256328（T）与含钙结石的发生（OR = 1.21）及复发（OR = 1.23）都存在显著相关性^［7］。一项我国台湾的病例对照研究揭示了该SNP基因型T/T是T/T+C/T含钙结石发生风险的2.03倍，是C/C风险的1.87倍^［41］。

骨桥蛋白（osteopontin，OPN），又称SPP1，是尿液中的大分子物质。OPN特殊的结构使其可与Ca²⁺结合，并促进细胞黏附及转导细胞信号。OPN与草酸钙结石的形成存在紧密联系，但对结石成核、生长、聚集等过程的影响尚有争议，但在研究中可通过小鼠SPP1基因敲除建立草酸钙结石模型^［43］，下调高尿酸大鼠OPN mRNA表达可抑制肾脏内草酸钙晶体沉积^［44］。一项研究发现SPP1基因SNP rs28357094（T，OR = 1.85）、SNP rs2728127（G，OR = 2.54）、SNP rs9138（A，OR = 0.71）和SNP rs2853744（G，OR = 1.64）与草酸钙结石的发生显著相关。单倍型分析显示，包括上述4种SNP在内的6种SPP1基因单倍型与草酸钙结石的发生显著相关^［45］。我国台湾的一项研究发现SPP1基因SNP rs17524488（delG）与含钙结石发生显著相关（OR=1.39~1.50）^［46］。一项日本的研究发现9402位点（A）与含钙结石发生显著相关（OR = 12.81）^［47］。另一项我国基于含钙结石（91%为草酸钙）的研究发现SPP1基因SNP rs11439060 ins/ins是del/del结石发生风险的2.14倍^［48］。

尿激酶（urokinase）是纤溶酶原激活物的一种，广泛分布于包括肾脏的各种器官和组织中，可在尿液中检出。有研究表明尿激酶可以溶解结石基质成分^［49］，也可以影响肾小管Na⁺和Ca²⁺通道的活性^［50］，但尿激酶对于结石形成的影响尚不清楚。一项病例对照研究发现尿激酶基因SNP rs4065 C/T基因型在草酸钙结石患者中占比较高，但并未发现等位基因频率的差异^［51］；另一项基于儿童的研究发现，C/T基因型仅在复发性草酸钙结石患者中占比较高^［49］；一项中国台湾的病例对照研究发现在草酸钙结石患者中不仅C/T基因型占比较高，T等位基因频率也明显高于对照组^［52］。

胎球蛋白A（Fetuin-A）由肝脏分泌，主要功能是与钙磷等矿物质形成复合物以增加血浆溶解度而防止异常钙化^［53］。既往研究发现结石患者胎球蛋白A的血浆、尿液浓度及肾组织中的表达都显著低于正常人群^{［54, 55］}。一项病例对照研究发现胎球蛋白A基因c.766C>G与草酸钙结石的发生显著相关。基因型为C/G是C/C患者草酸钙结石发生风险的4.2倍^［54］。

上皮钙黏蛋白（epithelial cadherin，E-cadherin/CDH-1）是上皮细胞间连接的主要结构之一，同样存在于肾小管上皮，参与细胞间信号转导、识别、迁移等功能。既往研究发现草酸钙可以诱导肾小管上皮损伤，在结石发生发展过程中起重要作用。上皮间质转化是损伤的早期阶段，可以观察到此阶段特征性蛋白E-cadherin的表达明显下降^［59］。中国台湾的一项病例对照研究发现CDH-1基因SNP rs1801026（T）与草酸钙结石复发显著相关（OR = 2.0）^［60］。

白介素是重要且强效的炎症因子，介导了体内多数炎症反应过程。白介素1受体激动剂（IL-1Ra）数目可变串联重复序列（variable number of tandem repeats，VNTR）中Ⅰ型等位基因在我国台湾的复发草酸钙结石患者人群中占比更高，且结石复发的风险是正常人群的6.04倍^［61］。但一项国外的病例对照研究发现了相反的结论，结石患者中Ⅱ型等位基因的频率更高，发病风险也更高（OR = 2.05），Ⅱ/Ⅱ、Ⅰ/Ⅱ基因型的风险是Ⅰ/Ⅰ的1.24倍和4.63倍^［62］。这与另一项国外草酸钙结石的研究结论一致，Ⅱ/Ⅱ、Ⅰ/Ⅱ基因型的风险是Ⅰ/Ⅰ的1.57倍和2.58倍；该研究同时发现白介素1β（IL-1β）-511点位的多态性也与草酸钙结石发生显著相关：携带T等位基因（OR = 3.46）与T/T基因型（OR = 18.7）的患者发病风险增加^［63］。一项我国的研究发现草酸钙结石患者IL-18基因+105位点等位基因C及A/C+C/C基因型的占比较高，差异有统计学意义^［64］；另一项我国台湾基于复发性草酸钙结石的研究同样发现该位点多态性影响结石复发，携带基因型A/C和C/C的患者的风险较高（OR = 3.10）^［65］。

LXR在体内参与胆固醇稳态调节及炎症信号传导等，在动物模型中可以抑制冠状动脉钙沉积及斑块形成^［66］。在草酸钙结石患者的肾乳头标本里发现，Randall斑严重的患者LXR基因LXRα和LXRβ的表达明显下降；在体外实验中，也可以观察到LXR的激活会减少ROS的产生和炎性介质基因的表达^［66］。

上述发现不仅揭示了草酸钙结石潜在的易感基因，而且进一步为临床应用提供了参考。首先，上述基因可作为遗传标记物开展筛查工作：对于高危人群，如伴有结石家族史或结石病史的人群，结合24 h尿液分析结果进行相应易感基因的筛查；甚至对于普通人群也可进行筛查。对于携带易感基因的人群，可以及早进行一级预防甚至对其做出疾病的早期诊断。其次，对于已经发生结石的患者，查明易感基因不仅可以明确诊断，在未来还可以应用相关药物开展靶向治疗，从而纠正代谢异常，防止结石继续生长或降低术后复发风险。

随着基因检测技术的推广，越来越多的研究证实，尿路结石疾病存在明显相关联的易感基因，但目前这些研究还尚处于初步阶段。首先，基因相关研究需要基于足够数量的人群进行，目前大宗研究数量有限，数据结果缺乏稳健性；其次人种的差异对于遗传变异的影响是巨大的，在进行易感基因的探究过程中应该注意人种的同质性；再次，环境因素对于结石疾病的影响比重相当，在易感基因明确的过程中应对环境因素进行校正；最后，结石的成分复杂，对于判定为单一成分结石的含量定义还没有一致的标准，仅针对草酸钙结石的研究较少，大多为含钙结石的研究。随着基因检测技术的成熟和普及，在结石领域的应用会更加广泛；在不久的将来，随着研究进一步的扩大和深入，草酸钙结石的易感基因将得以明确。