产甲酸草酸杆菌（Oxalobacter formigenes）又称草酸杆菌，是目前和草酸代谢研究相关的最多的单一细菌，是肠道菌群中可直接降解食物中草酸的代表菌。草酸杆菌定居于肠道，以草酸作为唯一碳源，于1980年从哺乳动物瘤胃中分离得到^［17］。其高效的降解草酸的能力来自于两个酶：草酰辅酶A脱羧酶和甲酰辅酶A转移酶^［18］。种族、居住地、年龄、教育水平、抗生素暴露、体重、饮酒以及水果蔬菜摄入等均是影响草酸杆菌在肠道定植的重要因素^［19］。

草酸杆菌不仅能直接降解草酸，还能通过调节肠道草酸转运体的表达，促进草酸分泌到肠腔^［20］。动物研究显示将草酸杆菌移植到小鼠肠道会促进草酸分泌，尿液草酸水平也会下降50%-70%^{［21, 22, 23］}。体外研究发现草酸杆菌的培养液能刺激人类肠道细胞转移草酸，上述现象会在敲除草酸转运体SLC26A6后消失^［20］。然而临床补充草酸杆菌制剂的研究结果却存在差异，有研究发现补充草酸杆菌制剂并不能显著降低高草酸尿症患者血液和尿液中的草酸水平^{［24, 25］}。

双歧杆菌和乳酸杆菌也被报道具有降低尿液草酸水平的能力。动物实验中，单独或联合补充双歧杆菌和乳酸杆菌，能降低尿液草酸水平，并减少肾结晶^{［26, 27, 28, 29, 30, 31, 32］}。然而部分临床研究却报道口服乳酸杆菌制剂并没有降低尿液草酸水平的效果^{［24- 25］}。另有研究发现，将高草酸饮食大鼠的粪便整体移植给其他大鼠，尿液草酸排泄量下降将近50%，效果优于补充益生菌制剂或者粪便中分离的细菌^［33］。这些研究结果提示肠道菌群对草酸代谢的影响是靠大量细菌类群整体发挥作用，而其之间又可能互相影响形成庞大的网络。

随着16S rRNA和宏基因组学等方法学的发展，众多疾病已被证实和肠道菌群相关^{［34, 35, 36］}。早在2016年，Stern等^［37］就进行了1项初步研究，他们发现肾结石患者中拟杆菌属（Bacteroides）是对照组的3.4倍，而对照组的普氏菌属（Prevotella）是肾结石患者的2.8倍。但是，该研究的不足之处在于缺少结石成分分析、低检验效能、病例未配对（23例肾结石和6例对照）以及未考虑饮食因素对肠道菌群的影响。同期，另一篇研究同样报道了肾结石患者肠道菌群中Bacteroides丰度更高，而Prevotella、粪杆菌属（Faecalibacterium）和小杆菌属（Dialister）等则减少^［38］。2018年，Ticinesi等^［39］发现肾结石患者肠道菌群的多样性降低（Chao1指数，P=0.02），其中包括前面提到的Prevotella和Faecalibacterium，以及肠杆菌属（Enterobacter）。此外，通过宏基因组测序，尽管研究并未发现草酸杆菌在对照和结石患者之间有显著差别，但是却发现草酸降解的基因在对照组中表达更高，并和草酸排泄呈负相关。其他研究也发现草酸杆菌的定植状态和一系列的细菌网络相关，这些细菌网络往往在肾结石患者中更少^{［40, 41］}。这些证据支持上述关于肠道菌群对草酸代谢的影响是靠大量细菌类群整体发挥作用的假设。

有研究发现肾结石患者中一些促炎细菌显著增多，如巨单胞菌属（Megamonas）、考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）、大肠埃希菌-志贺菌属（Escherichia-Shigella）等^［42］，提示炎症可能在肠道菌群影响肾结石形成中发挥重要作用。此外，也有研究报道儿童草酸钙结石患者中具有产丁酸能力和草酸降解能力的细菌显著减少^［43］。本团队通过分析69例肾草酸钙结石患者和84例非肾结石对照人群的肠道菌群的构成和功能，发现一些产短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFAs）的细菌，如布劳特氏菌属（Blautia）、丁酸弧菌属（Anaerostipes）、粪球菌属（Coprococcus）等，在草酸钙结石人群中显著减少。在此基础上，通过动物实验进一步发现外源性补充SCFAs可以显著减少大鼠肾草酸钙结晶的形成^［44］。尽管其机制还有待探索，但是SCFAs有望成为肾结石防治的新型生物制剂。

目前关于SCFAs和肾结石的研究较少。如上所述，研究已发现肾结石患者产SCFAs的菌群显著少于对照人群^{［42, 43, 44］}。最近，一项研究报道了饮茶可以通过影响肠道菌群和粪便SCFAs水平，进而降低肾结石的发病风险^［50］。食醋是一种含乙酸的调味品（4%~8%）^［51］，一项超过9 000名中国人的流行病学调查发现每天饮用食醋是肾结石的保护因素（OR=0.36，P<0.001）^［7］。进一步的机制研究发现食醋和乙酸可以通过调节表观遗传的方式影响尿液枸橼酸和钙的排泄，进而减少肾脏结晶的形成^［52］。此外，有研究通过使用1%体积比的乙二醇构建大鼠模型研究了食醋对肠道菌群和血尿代谢物的影响^［53］，发现在乙二醇的作用下，模型组大鼠的拟杆菌门/厚壁菌门（Bacteroidetes/Firmicutes）比例显著降低， Prevotella、瘤胃梭菌属（Ruminiclostridium）、别样杆菌属（Alistipes）等细菌显著减少，补充食醋后可以逆转这些菌在肠道的丰度。本团队也在该方面做了相关探索（尚未发表）：以乙二醇诱导的肾结石大鼠为模型，使用乙酸、丙酸和丁酸干预后，大鼠尿液草酸排泄和肾脏草酸钙结晶明显减少。进一步的研究发现SCFAs可通过增加肠道草酸转运体SLC26A6表达，减少转运体SLC26A3表达，以促进肠道分泌草酸，减少草酸吸收。同时，SCFAs也能显著增加大鼠肠道菌群多样性。鉴于SCFAs的多重生物学功能，其影响肾结石形成的机制可能远不止于此。

现有研究发现SCFAs参与了血压调节、急性肾损伤和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的病理生理过程^［54］，而这些过程又和肾结石的形成存在潜在的联系。研究者发现将卒中高血压大鼠的肠道菌群移植到正常大鼠会诱导大鼠血压升高，进一步的靶向代谢发现血清的乙酸和庚酸的水平明显变化，这提示SCFAs可能参与了血压调节^{［55, 56］}。SCFAs调节血压的机制可能涉及其能激活G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）、也能激活入球小动脉嗅觉受体78（olfactory receptor 78，Olfr78）从而释放肾素、以及和GPR41、GPR43等受体的结合调节血管的收缩和舒张等^{［57, 58］}。除了血压调节外，SCFAs还参与了急性肾损伤这一过程。有报道称SCFAs可以减轻氧化应激所致的肾脏损伤^［54］。此外，在肾缺血再灌注损伤的小鼠模型中，发现用SCFAs进行的治疗能够通过调节炎症、氧化应激以及免疫功能从而减轻肾脏损伤，而且用产乙酸盐的菌群处理小鼠也能看到类似的效果^［59］。摄入富含SCFAs的高纤维饮食可以通过减少CKD过程中产生的毒素保护肾脏^{［60, 61］}。

代谢综合征是肾结石的危险因素之一，而SCFAs可以调节代谢紊乱。在代谢紊乱的人群和小鼠模型中均观察到了SCFAs水平的下降^{［62, 63］}。对啮齿类动物补充SCFAs则能改善异常代谢指标^［64］。人补充SCFAs可以促进胃肠道肽类激素、肠促胰岛素-1、瘦素等的分泌，从而达到控制体重的目的^［65］。虽然SCFAs能作为原料被细胞利用合成脂肪，但是SCFAs还能通过激活腺苷酸激活蛋白激酶及其下游信号通路，影响游离脂肪酸的合成和氧化^［66］。目前的理论认为肾结石形成过程中，炎症和免疫扮演重要角色^［67］。SCFAs能通过激活GPCRs和其他受体^{［68, 69］}，或者抑制组蛋白去乙酰化酶，以调节炎症因子的表达（TNF-α，IL-6、IL-10等）^［70］，从而调节组织的炎症反应^［71］。SCFAs也能调节免疫，例如减少巨噬细胞、中性粒细胞等细胞的招募与聚集，以及调节T淋巴细胞和B淋巴细胞的分化^［68］。