羊水细胞培养行染色体核型分析是产前诊断的金标准，但某些由于父母染色体异常造成的胎儿特殊的染色体结构重排会出现与理论上不一致、且易导致误诊的核型。本文报道一例胎儿dup（14q）病例，通过传统的细胞遗传学分析联合基因芯片等检测方法发现其为父亲染色体倒位重组所致。提示多种诊断方法联用可以提高诊断准确性并揭示病因，避免误诊和漏诊，预防可能的出生缺陷。
孕妇，27岁，孕2产1，孕16周时于外院行血清学筛查，提示21-三体风险为1∶860，处于高危和低危之间的灰区，于孕19周时行无创DNA（NIPT）检测，提示14号染色体三体高风险，遂于2019年4月22日孕21周时在我院行羊水穿刺，进行染色体核型及基因芯片—单核苷酸多态微阵列（SNP-array）检测。孕妇羊水穿刺术后第2天破水，第3天引产，分娩一女婴，胎儿外观正常。孕20周时B超仅提示胎儿发育较正常孕周小1周，其他情况不详。因胎儿染色体核型结果异常，进而对夫妻双方行染色体核型分析。此夫妇已育有一子，3岁，身体及智力发育均正常，夫妻拒绝给其子做外周血染色体检测。
胎儿羊水核型为46，XX，add（14）（p12）（图1A），重复部分类似21号染色体，后经SNP-array检测，确认为14q23.1q32.33重复，结果为arr［hg19］14q23.1q32.33
注：SNP-array为基因芯片—单核苷酸多态微阵列
（62095898-107282437）×3，重复片段长度为45.19 Mb（图1B），包含392个蛋白编码基因，其中253个为OMIM基因，有ACTN1、AKT1、CALM1、DICER1、GPHN等基因。经查询Decipher数据库（https：//decipher.sanger.ac.uk），这一区域重复相关的病例有150余例，最长的重复片段长度为30.16 Mb（#253152），位于本病例检测区段内，未描述表型；另几例重复片段较大的病例表现为肺叶异常、脐形态异常、肠系膜形态异常、女性生殖器异常、肝脏异常、耳廓异常、手指弯曲畸形、前脑无裂、肠旋转不良、低耳位、小颌畸形、肋骨缺失、斜头畸形、颈蹼等（#394164，重复长度24.85 Mb，#394075，重复长度24.01 Mb，均位于本病例重复区段内），与文献报道的表型出生体重低、发育迟缓、喂养困难、智力低下、肌张力低、小头畸形、囟门宽、特殊面容、耳和手指发育异常、心脏发育异常等相一致［1, 2, 3］。经查胎儿父母核型，父亲核型为46，XY，inv（14）（p12；q23.1）（图1C），孕妇核型正常。结合SNP-array结果，确定因父源inv（14）导致胎儿染色体重组，胎儿核型为46，XX，rec（14）dup（14）（q23.1）inv（14）（p12q23.1）pat，结局为终止妊娠。
通过产前诊断，发现一例胎儿14号染色体结构重排，源于父源inv（14）。此前，该夫妇已育一正常男孩，而夫妻核型未知。本病例特殊之处在于：14号染色体为近端着丝粒染色体，胎儿的产前诊断结果与其父亲inv（14）形成的理论上的异常配子不符。如胎儿只做核型检测，从形态上易误判为易位型21-三体。结合SNP-array及亲源核型检测，最终明确胎儿异常核型，为该夫妇再次生育明确咨询。
14号染色体异常涉及各种结构重排，其中罗氏易位较常见，人群中的携带率为0.1%，反复妊娠丢失患者中的携带率为1.1%，不育男性中的携带率为3%［4, 5］，但臂间倒位报道较少见［2］，发生率为0.09‰~0.49‰［6］。通常染色体倒位携带者无病理表型，但可影响生育。理论上可形成四种配子：一种正常，一种倒位携带，另两种为染色体断点末端一端重复，另一端缺失的不平衡配子，可引起流产或胎儿发育异常［7］。D组（13、14、15）和G组（21、22）为近端着丝粒染色体，配子形成时可能会导致短臂丢失，而只表现为长臂断裂点远端的重复或缺失，这与其他染色体倒位导致的配子不平衡不同，易与单纯的染色体长臂重复或缺失混淆。所以产前诊断检测到单纯长臂重复或缺失时，需夫妻双方查染色体。
羊水染色体核型分析作为产前诊断的金标准，可检测胎儿染色体数目和结构的异常，但分辨率较低，仅能检出5~10 Mb以上的结构异常。基因芯片检测分辨率可达50 bp，可检测微重复和微缺失，但无法检测平衡性染色体结构变异及低比例嵌合。本例孕妇通过两种诊断方法，明确了胎儿异常核型。此外，回顾孕妇产检史，发现需引起重视之处：产前诊断之前，孕妇因唐筛结果位于灰区行NIPT，提示14-三体高风险，因此行产前诊断。由于唐氏筛查结果是低危，若孕中期未行NIPT检测，孕20周时，B超提示胎儿较正常孕周小一周，后续B超未发现其他异常，也可能不行羊水穿刺，则无法发现胎儿染色体异常，错过产前诊断时机而出生或大孕周发现异常再引产。因此，这一病例的提示意义在于：根据临床提示选择合适的产前筛查、诊断方法及策略，可提高异常检出率，有效预防出生缺陷。
所有作者均声明不存在利益冲突
